心脏氨基酸代谢在心血管疾病中的机制与治疗靶向：从支链氨基酸到含硫氨基酸

《British Journal of Pharmacology》：Emerging insights into amino acid metabolism in the heart: implications for cardiovascular diseases and therapeutic targeting

　　

作为代谢多能性器官，心脏能够利用广泛底物生成能量。尽管心脏脂肪酸和葡萄糖代谢已被广泛研究，但氨基酸代谢对心脏生理和疾病的贡献正日益受到关注。包括支链氨基酸（BCAA）、谷氨酰胺和谷氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、色氨酸和丙氨酸在内的一系列氨基酸，在生理和病理应激下参与协调心肌关键适应性和适应不良性变化的信号通路。这些通路失调通过线粒体功能受损、氧化应激和炎症等机制与心血管疾病（CVD）如心力衰竭（HF）、高血压、心肌梗死（MI）和动脉粥样硬化相关。本综述全面概述心脏氨基酸代谢，包括含硫氨基酸、其与心血管疾病的关系以及靶向心脏氨基酸代谢的新兴治疗策略。最后，本综述还讨论当前和正在进行的靶向氨基酸代谢的临床试验，旨在寻找心血管疾病潜在治疗靶点。

1 INTRODUCTION：该文指出心脏是代谢“杂食”器官，主要经线粒体氧化磷酸化利用葡萄糖、脂肪酸、酮体、乳酸、丙酮酸和氨基酸生成ATP，且ATP储备有限。心血管疾病（CVD）防治仍存在未满足需求，代谢紊乱与疾病发生相关；衰竭心脏能量底物利用改变。健康心脏中氨基酸主要参与蛋白合成，CVD发生时可转向合成代谢并增加氨基酸利用；氨基酸代谢紊乱与心律失常、糖尿病心肌病、冠心病、心力衰竭（HF）和动脉粥样硬化等相关。该综述聚焦与CVD和生理相关的新证据及代谢通路互作。

2 AMINO ACID METABOLISM IN THE HEART：氨基酸是蛋白质构件，人体蛋白主要由20种氨基酸构成，分为必需和非必需。心脏对不同氨基酸代谢能力不同，支链氨基酸（BCAA）易代谢，而酪氨酸和苯丙氨酸常作为心肌蛋白周转示踪剂。氨基酸通过回补三羧酸（TCA）循环中间产物维持氧化磷酸化，在缺血或衰竭心脏中可代偿性能量生成，但可能增加氮负荷和氨毒性；同时作为信号分子影响自噬、未折叠蛋白反应、凋亡和炎症。

2.1 Branched-chain amino acids (BCAAs)：BCAA包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，主要由饮食获得，经LAT1/4F2hc转运。BCAA除蛋白合成外可调节蛋白、脂质和葡萄糖代谢及器官间代谢交流。BCAA经SLC25A44进入线粒体，由BCAT（BCAA aminotransferase）可逆转氨生成BCKA（2-oxo branched-chain α-keto acids）和谷氨酸；BCKDH（BCKA dehydrogenase）复合体不可逆氧化脱羧生成支链酰基辅酶A（CoA），BCKDH受BCKDK（BCKDH kinase）磷酸化失活、由蛋白磷酸酶1 K去磷酸化激活；最终亮氨酸生成乙酰CoA和乙酰乙酸，缬氨酸生成琥珀酰CoA，异亮氨酸生成乙酰CoA和琥珀酰CoA。

2.1.1 Clinical relevance of BCAA in CVD：循环BCAA与心血管结局关系复杂且不一致，可能与代谢表型、摄入、分解能力和疾病阶段有关。高BCAA可干扰胰岛素介导的Akt（protein kinase B）磷酸化，降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取并致胰岛素抵抗；亮氨酸可结合sestrin2激活mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1），过度激活加重胰岛素抵抗。BCAA升高与高血压风险相关，机制可能涉及抑制L-精氨酸生成一氧化氮（NO）、增加血管阻力及影响中枢5-羟色胺（5-HT）和儿茶酚胺合成。BCAA可加重急慢性心肌损伤、通过NLRP3/ASC/Caspase 1激活心肌细胞焦亡，慢性蓄积易致缺血再灌注损伤，并通过异亮氨酸/缬氨酸生成丙酰CoA促进血小板蛋白丙酰化而激活血小板。

2.1.2 Therapeutic relevance：缬沙坦可阻止BCKDH-BCKDK相互作用，降低BCKDH磷酸化及血浆BCAA，厄贝沙坦和坎地沙坦有类似作用，提示血管紧张素II受体阻滞剂可能作为BDK抑制剂。心肌损伤中BCAA补充可通过抑制BCKDH、PP2Cm和BCAT2加重异常BCAA代谢及NLRP3炎症小体介导焦亡；慢性MI中BCAA加重心室重构和炎症。无BCAA饮食在横向主动脉缩窄（TAC）压力负荷中改善线粒体呼吸、减少纤维化；低BCAA饮食保留MI后心输出量。BCAA作为燃料可经内皮NO合酶机制增加线粒体生物发生和降低氧化应激；PP2Cm可去磷酸化激活BCKDH、促进BCAA氧化和回补，刺激PP2Cm具潜在HF治疗价值。

2.2 Glutamate and glutamine：谷氨酰胺是体内最丰富氨基酸，占心肌游离氨基酸池可达40%，参与凋亡、增殖、信号转导、免疫和蛋白合成。谷氨酰胺经SLC1A5/SLC38A5进入心肌细胞和线粒体，由谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，后者经谷氨酸脱氢酶或转氨酶生成α-酮戊二酸进入TCA循环。基础状态下葡萄糖来源丙酮酸抑制谷氨酸脱氢酶和谷氨酰胺依赖乙酰CoA形成；心脏应激时谷氨酰胺转向TCA；持续应激下激活保护性谷氨酰胺依赖还原羧化通路。

2.3 Clinical relevance of glutamate and glutamine in CVD：谷氨酸升高和谷氨酰胺降低与多种CVD相关；高谷氨酰胺/谷氨酸比值与良好心血管代谢风险谱相关。心肌缺血时谷氨酸池被消耗；谷氨酰胺参与抗氧化谷胱甘肽（GSH）合成，MI后GSH氧化还原状态改变提示氧化应激，谷氨酰胺回补增强以补偿α-酮戊二酸和ATP下降。谷氨酸代谢受损触发ROS和NF-κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）炎症通路；CD8⁺ T细胞活化和IFN-γ分泌依赖谷氨酰胺。MI后谷氨酰胺促进α-酮戊二酸生成和UDP-GlcNAc合成，支持M2相关蛋白CD206活化。高血浆谷氨酸改变谷氨酸-谷氨酰胺循环参与HF；H₂O₂处理心肌细胞中谷氨酰胺回补通量增加。

2.4 Therapeutic relevance：增加膳食和循环谷氨酰胺与CVD和2型糖尿病风险降低相关，谷氨酸相反。谷氨酰胺补充可改善血糖控制、甘油三酯、餐后和空腹血糖，并可能调节氧化应激、体重和炎症，但需严格临床试验。MI后补充谷氨酰胺改善左心室功能和收缩性及代谢基因表达，对巨噬细胞表型、数量和炎症因子无改变；谷氨酰胺酶-1抑制剂BPTES加重左心室功能，提示谷氨酰胺到谷氨酸通量有益。冠脉搭桥患者中谷氨酸输注增强缺血后心功能恢复并降低NT-proBNP，但糖尿病者效应减弱。二甲基α-酮戊二酸可减轻H₂O₂氧化应激所致细胞死亡。

2.5 Asparagine：天冬酰胺为非必需α-氨基酸，可由食物或从头合成；其合成需谷氨酰胺作氮供体。线粒体谷草转氨酶2催化谷氨酸和草酰乙酸生成天冬氨酸和α-酮戊二酸；天冬酰胺合成酶ATP依赖地将谷氨酰胺酰胺基转移至天冬氨酸羧基生成天冬酰胺。天冬酰胺酶水解天冬酰胺为天冬氨酸；天冬氨酸经转氨生成草酰乙酸，也可经腺苷酸琥珀酸合成酶生成腺苷酸琥珀酸。

2.6 Clinical relevance of asparagine in CVD：天冬氨酸与缺血性心脏病和高舒张压风险负相关；动脉粥样硬化中天冬氨酸代谢改变经mTOR影响巨噬细胞极化；天冬酰胺与NF-κB通路激活相关，驱动HIF-1α转录和炎症因子产生。天冬氨酸是心肌肥厚核心代谢介质并与线粒体功能相关：压力负荷肥厚时线粒体解偶联蛋白3（UCP3）缺失升高天冬氨酸和GOT2活性，诱导合成代谢性心肌细胞生长；恢复UCP3降低天冬氨酸蓄积和心肌肥厚，天冬氨酸补充可抵消UCP3过表达的抗肥厚作用。

2.7 Therapeutic relevance：不同HF病因代谢谱不同，天冬氨酸可区分冠心病与瓣膜病所致HF，谷氨酰胺和精氨酸可区分冠心病所致HF与扩张型心肌病。天冬氨酸补充可降低促炎细胞因子，改善肥胖诱导的代谢和炎症紊乱。

2.8 Glycine：甘氨酸为最简单蛋白源性非必需氨基酸，参与代谢和生理过程；由葡萄糖（丝氨酸）、甜菜碱和乙醛酸等来源合成。心肌中经Na⁺依赖SLC38转运体进入细胞，可经丝氨酸羟甲基转移酶在四氢叶酸依赖反应中转化为丝氨酸，后者脱氨为丙酮酸并转化为乙酰CoA进入TCA；或经线粒体甘氨酸裂解系统分解为氨、二氧化碳和5,10-亚甲基四氢叶酸，同时将NAD⁺还原为NADH，NADH进入电子传递链产生ATP。

2.9 Clinical relevance of glycine in CVD：甘氨酸与动脉粥样硬化证据不一致；冠心病患者循环甘氨酸降低，提高血清甘氨酸可降低冠心病风险；稳定型心绞痛患者低血浆甘氨酸与急性MI风险增加相关。甘氨酸与高血压负相关，低甘氨酸增加高血压风险，可能因高血压降低外周葡萄糖利用、增加胰岛素抵抗和糖异生，加速甘氨酸向丝氨酸转化；胰岛素抵抗模型中胰岛素敏感性与甘氨酸浓度正相关。

2.10 Therapeutic relevance：甘氨酸补充对2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和肥胖等代谢紊乱有益，可能因抗氧化保护和GSH合成；但肥胖中甘氨酸补充可增加肝脏糖异生、加重糖耐量异常。甘氨酸前体甜菜碱可改善全身胰岛素抵抗、激活胰岛素信号、减少脂质蓄积和减轻炎症氧化应激，但肥胖糖尿病前期随机对照试验显示对胰岛素敏感性影响小、对血糖无影响并升高总胆固醇。甘氨酸基三肽DT-109可减少主动脉窦和主动脉树粥样硬化并降低超氧化物，独立于降脂；还可降低代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的脂毒性和炎症浸润。

2.11 Tryptophan：色氨酸为必需氨基酸，参与炎症、神经元功能和免疫信号；血浆中10%–15%为游离形式，85%–90%与血清白蛋白结合。色氨酸代谢主要经犬尿氨酸、5-羟色胺和吲哚通路；犬尿氨酸通路负责约95%色氨酸降解，色氨酸经TDO2、IDO-1或IDO-2氧化生成N-甲酰犬尿氨酸，再转化为犬尿氨酸及黄尿酸、犬尿喹啉酸、邻氨基苯甲酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和NAD⁺。犬尿氨酸通路参与免疫、兴奋性神经传递和炎症；生理条件下代谢物清除活性氧/氮并降低脂质过氧化，病理条件下转为促氧化、破坏线粒体功能并增加ROS。5-HT通路代谢物具血管保护和抗炎特性，5-甲氧基色氨酸（5-MTP）是血管炎症和不良心血管重构的有前景调节因子。

2.12 Clinical relevance of tryptophan in CVD：色氨酸与CVD负相关，循环色氨酸降低与CVD事件风险增加相关。犬尿氨酸通路与炎症密切相关，HF和动脉粥样硬化慢性炎症中Th1型细胞因子IFN-γ增强2,3-双加氧酶活性，降低血清色氨酸；促炎信号经犬尿氨酸通路促进色氨酸分解产生免疫调节代谢物。血浆犬尿氨酸/色氨酸比值升高与动脉粥样硬化和房颤相关；2,3-双加氧酶活性增加与诱导型NO合酶（iNOS）活性和NO产生增加相关，NO与ROS生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?）导致蛋白、脂质和DNA氧化损伤。前瞻队列示增加色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸等芳香族氨基酸摄入与CVD死亡率降低相关，但外源色氨酸心脏保护机制尚不清。

2.13 Therapeutic relevance：5-MTP经色氨酸羟化酶1（TPH1）和羟吲哚两步合成，可促进内皮修复、保护内皮屏障、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，并阻止p38 MAPK活化。股动脉剥脱小鼠中5-MTP对 endothelial cells 和 vascular smooth muscle cells 有相反作用：维持VEGFR2活化促进内皮增殖迁移和内膜增厚，而在血管平滑肌细胞中减少增殖迁移、减轻p38 MAPK和NF-κB活化，提示对动脉损伤后再狭窄的潜在治疗作用。

2.14 Alanine：丙氨酸（L-丙氨酸）为非必需α-氨基酸，主要经SLC38A等中性氨基酸转运体进入心肌细胞；丙氨酸氨基转移酶催化丙氨酸经丙酮酸脱氢酶转化为乙酰CoA进入TCA。

2.15 Clinical relevance of alanine in CVD：丙氨酸与CVD的糖代谢和高血压机制相关；与BMI增加和胰岛素敏感性降低等风险因素正相关。人和动物研究示丙氨酸与高血压显著相关，原发性高血压患者有丙氨酸蓄积；欧洲人群中丙氨酸与心绞痛负相关，机制未明。

2.16 Therapeutic relevance：L-丙氨酰-L-谷氨酰胺由L-丙氨酸和L-谷氨酰胺组成，稳定性和溶解性优于单氨基酸；补充可改善慢性稳定HF患者生活质量，房颤患者中可降低热休克蛋白并正常化代谢物水平。

2.17 Sulphur amino acids：含硫氨基酸（SAA）包括条件必需半胱氨酸、必需甲硫氨酸及非蛋白源性同型半胱氨酸和牛磺酸；代谢围绕甲硫氨酸循环和转硫通路。甲硫氨酸转甲基生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM供甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH水解为同型半胱氨酸，后者再甲基化为甲硫氨酸或经胱硫醚-β-合酶（CBS）生成胱硫醚、经胱硫醚γ-裂解酶（CGL）生成半胱氨酸；半胱氨酸可转化为牛磺酸、GSH或硫化氢。同型半胱氨酸升高与氧化应激、内皮功能障碍、血栓性和血管平滑肌增殖相关；牛磺酸补充改善甘油三酯、胰岛素抵抗、HbA1c、血压和氧化应激；GSH缺乏与氧化应激和CVD相关。较高SAA摄入与复合心血管代谢风险评分升高相关；SAA限制可降低内脏脂肪和体重，减轻高脂饮食诱导炎症、凋亡、氧化应激和纤维化基因表达而不促进心肌肥厚，并增强心脏葡萄糖摄取、线粒体生物发生和脂质利用。

3 CLINICAL AND TRANSLATIONAL THERAPEUTIC APPROACHES：氨基酸靶向干预在CVD治疗中受关注，药理学和饮食策略（静脉补充、氨基酸富集饮食）正在临床前和临床研究。

3.1 Clinical evidence and ongoing trials：PF-07328948为口服有效选择性BDK抑制剂，临床前改善小鼠心血管代谢终点，但人肝细胞孵育显示明显共价结合引发毒性担忧；首次人体单次递增口服剂量1期研究显示耐受良好和支持每日给药的药代动力学特征，另有研究正在招募以评估HF安全性和疗效。NASCAR-PLUS随机双盲安慰剂对照试验评估血液透析终末期肾病患者透析期间静脉氨基酸能否改善心血管结局、降低血管僵硬和改善生存；干预为每周两次静脉氨基酸或生理盐水12个月，随后6个月观察。

3.2 Preclinical therapeutic strategies：HFrEF啮齿模型中用特定比例游离必需氨基酸替代蛋白饮食具治疗和预防作用，增强线粒体燃料氧化、改善代谢底物利用和全身葡萄糖代谢。BT2为强效BCKDK抑制剂，LAD结扎后饮食给药增加BCAA氧化，降低空腹血浆BCAA和BCKA约20%–25%和30%–40%，BCAA分解通路关键基因表达未变；MI后4周BT2改善射血分数和心脏扩张、增加血管舒张并降低血压，TAC 8周模型类似。HFpEF模型中BT2加速BCAA分解并逆转舒张和收缩功能障碍；BT2还作为线粒体解偶联剂增加线粒体内膜质子传导，其有益效应可能部分来自解偶联而非单纯BCKDK抑制。

3.3 Emerging therapeutic targets：GRSF1（G-rich RNA sequence binding factor 1）可调控HF中BCAA代谢和线粒体功能；扩张型心肌病患者心肌和衰竭小鼠心脏GRSF1表达降低，心肌细胞特异性缺失导致心功能障碍、纤维化、高血压和HF进展，过表达可保护压力负荷诱导的重构和功能障碍。GRSF1通过准RNA识别基序与BCKDHB mRNA编码区G-tracts相互作用，在转录后水平提高BCKDHB mRNA稳定性及蛋白表达以维持BCAA稳态；破坏BCKDHB削弱GRSF1过表达的保护作用，提示GRSF1为心脏代谢检查点和HF及相关CVD潜在靶点。

4 CONCLUSION：氨基酸不仅为蛋白合成底物，还协调影响心脏适应和适应不良反应的分子过程；氨基酸代谢在HF、缺血损伤、代谢性心肌病和肥厚等心血管病理中的作用日益受关注。深入理解氨基酸代谢与CVD复杂互作可为诊断、管理和治疗提供新见解，需进一步研究将机制转化为有效治疗策略。

4.1 Nomenclature of targets and ligands：文中关键蛋白靶点和配体与IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY及Concise Guide to PHARMACOLOGY 2025/2026条目超链接并永久归档。