《Cancer Reports》：Prophylaxis Strategies for SARS-CoV-2 Infection in Adults With Hematological Malignancies in Saudi Arabia: Consensus Statements From the Working Group on COVID-19 Management in Hematological Malignancies
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背景：尽管大流行阶段已经结束，但血液恶性肿瘤（hematological malignancies, HMs）患者仍然易感重症COVID-19感染和高死亡率。包括疫苗接种和单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）（如AZD7442）
背景：尽管大流行阶段已经结束，但血液恶性肿瘤（hematological malignancies, HMs）患者仍然易感重症COVID-19感染和高死亡率。包括疫苗接种和单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）（如AZD7442）在内的预防策略对于保护至关重要。在沙特阿拉伯，HMs的发病率有所上升，这凸显了制定本地化预防策略的必要性。目的：本共识为沙特阿拉伯成年HMs患者的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）感染预防提供了推荐意见。方法：研究人员采用改良德尔菲法制定旨在降低HMs患者SARS-CoV-2感染风险的推荐意见。成立了一个由血液科、肿瘤科和传染病专家组成的多学科专家小组。德尔菲过程包括三轮投票。若达成≥80%的一致意见，则视为达成共识。结果：本共识包含24条陈述。专家组一致认为，目前推荐的COVID-19疫苗接种是针对HMs患者进行SARS-CoV-2预防或预防重症COVID-19的一线预防策略。他们还同意，HMs患者应至少接种一剂更新版COVID-19疫苗加强针，并且疫苗接种不应延迟既定的治疗计划。对于高风险组患者，当已证明长效mAbs对当前流行的SARS-CoV-2变异株具有活性，且该药物在当地可获得并已获得相关监管机构批准时，可考虑使用其进行暴露前预防。即使患者正在接受治疗，也应开始使用mAbs。对于已接种疫苗的患者，长效mAbs应在疫苗接种后至少2周给药。结论：需要量身定制的预防策略来保护高风险免疫功能低下患者免受COVID-19的影响。关键推荐包括：根据国家供应情况接种更新版疫苗加强针，以及仅在已证明对流行变异株具有活性且产品在当地可获得并已获得相关监管机构批准的情况下，使用长效mAbs进行暴露前预防。
1 背景
COVID-19大流行的出现与各种脆弱人群发病率和死亡率的显著增加相关。其中，血液恶性肿瘤（HMs）患者是一个特别脆弱的群体，与普通人群相比，他们发生重症感染、并发症、住院、重症监护病房（ICU）入院和死亡的风险更高。HMs患者常因基础疾病及其相关治疗（如化疗、放疗、干细胞移植和免疫调节疗法）而导致免疫抑制。这种免疫功能低下状态使他们更易感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2），并易导致重症COVID-19表现、病毒脱落时间延长和不良临床结局。尽管目前处于COVID-19的地方病流行阶段，普通人群的死亡率和严重程度较低，但HMs患者仍面临更高的重症COVID-19和总体死亡风险。HMs患者的SARS-CoV-2感染预防策略涵盖多方面方法，包括疫苗接种、药物干预和非药物措施。尽管疫苗接种仍是最重要的预防措施，但HMs患者通常对疫苗接种反应欠佳。此外，免疫反应的减弱已有记录，同时伴有突破性感染，这导致了二价疫苗加强免疫的建议。鉴于这些局限性，mAbs可在HMs患者的SARS-CoV-2感染预防中发挥重要作用。辅助药物AZD7442是两种长效mAbs——tixagevimab和cilgavimab（T/C）的组合，旨在为高风险人群（如HMs患者）提供针对COVID-19的持久保护。在PROVENT III期试验中，T/C使既往未感染SARS-CoV-2或未接种COVID-19疫苗的高风险个体发生症状性COVID-19的风险降低了77%。这些发现为基于抗体的暴露前预防提供了历史概念验证，但不应被解释为对后来出现的变异株有效的证据。其他长效mAbs，如VYD222、REGN17092和AER-800，目前正在研究中。任何抗SARS-CoV-2 mAbs的当代预防性使用，仅应在已证明其对流行变异株具有活性，且该产品在当地获批并可用时方可考虑。TACKLE III期试验评估了T/C用于治疗非住院轻中度COVID-19患者，并显示其降低了发生重症COVID-19或死亡的风险。沙特阿拉伯的HMs发病率显著增加。以往的流行病学研究报告称，白血病是沙特阿拉伯男性中最常见的癌症类型，占2020年所有男性癌症病例的8%。同样，非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤分别成为沙特男性第三和第六大常见恶性肿瘤，淋巴瘤病例约占2020年所有新发癌症病例的近12.4%。近期数据还显示，从2001年到2020年，霍奇金淋巴瘤的发病率几乎增加了100%。鉴于沙特阿拉伯HMs的巨大负担，制定有效的预防策略以保护这一脆弱人群免受SARS-CoV-2感染及其相关并发症的影响至关重要。本共识为沙特阿拉伯成年HMs患者的SARS-CoV-2感染预防提供了本地化的推荐意见。
2 方法
2.1 研究设计与专家小组招募
COVID-19血液恶性肿瘤管理工作组由血液学、肿瘤学和传染病领域的多学科专家团队组成，共同制定了这些推荐意见，以最大限度地降低这一高风险群体的感染风险并改善临床结局。研究人员采用了三步德尔菲法，该方法涉及一系列迭代的问卷轮次，随后进行受控反馈和统计分析，以汇聚专家小组的意见。潜在的小组成员通过非概率目的性抽样确定。资格标准基于在血液学、造血干细胞移植（HSCT）、肿瘤学、传染病或移植传染病方面的临床专业知识；活跃的与血液恶性肿瘤或COVID-19相关的研究或发表记录；以及在沙特阿拉伯学术或非学术医疗机构的隶属关系。最终投票小组由九位专家组成：五位血液学或HSCT专家、两位肿瘤学专家和两位传染病或移植传染病专家。小组成员来自利雅得、吉达、麦加和吉赞的机构。所有小组成员在参与前均完成了利益冲突声明。
2.2 文献综述与声明制定
进行了全面的文献综述，以识别关于HMs患者SARS-CoV-2感染预防的相关研究、指南和专家意见。检索策略包括查询电子数据库以及对检索到的文章和相关指南的参考文献列表进行手动检索。使用了以下关键词的各种组合来识别可能符合条件的文献。文献检索仅限于以英文发表的文章，无出版日期限制。对于原创出版物，仅考虑了Wright等人分类为1级证据质量的研究。基于文献综述的结果，制定了一份拟议声明的问卷，涵盖了HMs患者SARS-CoV-2感染预防策略的关键方面。问卷包括疫苗接种、被动免疫、药物干预和非药物措施等主题。初始问卷包含27条草案声明，分为五个领域：一般预防策略、一般疫苗接种推荐、特殊疫苗接种推荐、药物预防和未满足的医疗需求。每条声明在适用情况下附有证据审查期间确定的支持性文献。
2.3 德尔菲流程与共识形成
改良德尔菲流程包括三个连续步骤：初始电子调查、有主持人的虚拟顾问委员会讨论以及修订后声明的最终电子投票。第一步，将27条草案声明以电子方式分发给九人投票小组。小组成员使用“同意”、“不同意”或“弃权”选项评估每条声明，并可提供自由文本评论和建议。回应被描述性地总结为选择每个选项的小组成员人数和百分比。同意率计算为在所有提交的回应中“同意”回应的比例，分母包括弃权票。共识预设为至少80%的同意水平。在初始电子轮次中，有11条声明达成了共识。未达到共识阈值的声明，或其评论引发了对清晰度、可行性、证据、冗余或术语方面担忧的声明，被提交讨论。在顾问委员会讨论期间，删除了四条声明，新增了一条声明，并对其余声明进行了修订。最后一步，修订后的声明以电子方式重新分发给九人小组进行投票。最终确定的一套包含24条声明，其中23条获得了100%的同意，一条获得了88.9%的同意。投票采用匿名方式进行，并使用在线调查平台以电子方式完成。专家们独立完成调查，并选择“同意”、“不同意”或“弃权”，此外还可提供可选评论。在呈现给顾问委员会讨论之前，先汇总结果，以尽量减少在初始投票阶段主导小组成员的影响。在顾问委员会讨论之前，向小组成员提供了第一轮投票结果的摘要，包括每条声明的同意比例以及参与者提交的匿名评论。此反馈为随后的讨论和声明修订提供了依据。在有主持人的虚拟顾问委员会讨论期间，逐条审查了第一轮投票结果。小组成员讨论了未达成共识的声明以及尽管达到了定量阈值但仍需澄清的声明。根据这些讨论，声明可以保持不变、重新措辞、重新排序、合并、添加或删除。实质性修订的例子包括澄清疫苗术语；删除特定年份和品牌的疫苗措辞；修订粒细胞集落刺激因子推荐；删除常规抗体滴度检测；增加定期重新评估疫苗接种的建议；重新排列mAbs预防的资格组别；以及根据对流行变异株的活性限定mAbs的使用。在讨论后，删除了未满足医疗需求领域的两条拟议声明。在顾问委员会讨论之后，修订后的声明以电子方式重新分发给全体小组进行最终投票。最终确定的一套包含24条共识声明。二十三条声明获得了9/9的小组成员同意，对应100%的同意率，一条声明获得了8/9的小组成员同意，对应88.9%的同意率，其中一人弃权。
2.4 证据评估与推荐意见制定
通过改良德尔菲法，将现有的科学证据与专家临床判断相结合，制定了推荐意见。证据质量根据研究设计和方法学严谨性进行分类，并在表中为每条声明报告。除了证据质量外，小组还考虑了各研究间结果的一致性、与国际指南的一致性、临床相关性、实施的可行性以及对HMs患者的潜在获益和风险。得到随机对照试验、系统评价、荟萃分析、前瞻性研究或既定国际指南支持的推荐意见通常被认为更为可靠。相反，主要由间接证据、观察性研究、新兴数据或专家意见支持的推荐意见，当小组认为其在临床上重要且对患者护理必不可少时，尽管证据基础有限，仍予以保留。因此，每条推荐的最终措辞既反映了基础证据，也反映了小组成员之间达成的共识程度，而不仅仅是证据质量本身。
3 结果
在第一轮中，共向专家小组提交了27条拟议声明进行投票。其中，11条声明达成了共识水平。在专家小组会议之后，删除了四条声明，新增了一条声明，并对其余声明进行了完善，以便在后续轮次中进行投票。最终确定的一套声明包含了针对沙特阿拉伯成年HMs患者SARS-CoV-2感染预防的24条推荐意见。就一般非药物措施在HMs患者中的作用达成了四项共识。小组推荐了非药物措施，包括物理距离、佩戴口罩和手部卫生，尤其是在社区传播加剧时期。还推荐HMs患者的家庭成员和照护者，以及与这些患者密切接触的医护人员和单位工作人员接种目前推荐的COVID-19疫苗。小组进一步建议对患有中性粒细胞减少症和COVID-19的癌症患者，个体化评估使用粒细胞集落刺激因子的风险和获益。关于疫苗接种在HMs患者中的作用，共有九条声明达成了共识水平。小组推荐将目前推荐的COVID-19疫苗接种作为预防HMs患者SARS-CoV-2感染和重症COVID-19结局的一线策略，无论患者是否有既往COVID-19病史、移植状态或预期的免疫应答如何。患者应根据国家推荐和疫苗可用性，至少接种一剂更新版COVID-19疫苗。对于65岁或以上的患者，小组建议在上一剂更新版疫苗后至少2个月再额外接种一剂更新版疫苗。关于药物预防在HMs患者中的作用，共有八条声明达成了共识水平。小组推荐对处于SARS-CoV-2感染高风险状态的免疫功能低下患者使用长效mAbs进行暴露前预防。优先群体包括未接种疫苗的患者、对疫苗接种血清学反应不足的患者，以及正在接受免疫抑制治疗、患有淋巴增殖性疾病、急性白血病或接受HSCT的患者。可以在患者继续按计划进行抗癌治疗的同时启动mAbs。对于已接种疫苗的患者，建议在COVID-19疫苗接种后至少2周给药。小组不推荐在HMs患者中使用高滴度恢复期血浆（CVP）作为暴露后预防。此外，也不推荐使用抗病毒药物进行暴露前或暴露后预防。此外，共识中还推荐了三条关于HMs患者未满足医疗需求的声明。这些包括制定标准化的多学科国家方案用于HMs患者的SARS-CoV-2预防，改善长效mAbs的可及性，以及及时提供对沙特阿拉伯流行的SARS-CoV-2变异株具有活性的预防性抗体。
4 讨论
4.1 一般预防策略
普遍的非药物措施，如社交距离、佩戴口罩和手部卫生，被广泛认为是预防SARS-CoV-2传播和降低COVID-19风险的关键策略。多项研究证明了非药物措施在降低SARS-CoV-2传播风险和预防COVID-19方面的有效性。ESMO/EHA共识推荐HMs患者及其亲属和密切接触者采取预防策略。本共识的专家小组同意非药物措施对HMs患者的重要性，尤其是在社区传播加剧时期。除了普遍的非药物措施外，证据表明HMs患者的家庭成员、照护者和医护人员接种目前推荐的COVID-19疫苗可以显著降低SARS-CoV-2传播和重症COVID-19的风险。因此，专家小组推荐HMs患者的照护者和家庭成员应接种更新版疫苗。此外，强烈推荐与患者密切接触的医护人员和单位工作人员接种目前推荐的COVID-19疫苗。G-CSF常用于减少接受化疗的癌症患者中性粒细胞减少症的持续时间和严重程度。然而，在患有COVID-19的癌症患者中使用G-CSF存在争议，因为它可能导致临床结局恶化。研究表明，G-CSF给药可能与炎症和细胞因子释放增加有关，这可能加剧COVID-19相关的肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，权衡在中性粒细胞减少性癌症伴COVID-19患者中使用G-CSF的潜在风险和获益至关重要。是否使用G-CSF的决定应根据患者的临床状况、中性粒细胞减少症的严重程度以及感染和血栓形成的风险进行个体化。
4.2 疫苗接种
4.2.1 疫苗接种对临床结局的影响
自COVID-19大流行出现以来，HMs患者的死亡率始终高于非癌症人群和实体瘤患者。先前报告显示，未接种疫苗的住院HMs患者的死亡率比非癌症人群高15%，高龄和合并症是严重临床结局的独立危险因素。然而，自引入疫苗接种以来，累积的证据表明，与大流行前时期相比，重症COVID-19感染率和相关死亡率大幅下降。EPICOVIDEHA登记数据显示，HMs患者在疫苗接种时期的COVID-19相关死亡率与大流行前时期相比显著降低。死亡率的降低在已接种疫苗的患者中观察到。同一登记的扩展分析显示，已接种疫苗患者的住院率和ICU入住率低于大流行前时期。此外，来自沙特阿拉伯的本地证据支持疫苗接种作为减少重症COVID-19结局的关键策略。国际指南如ESMO/EHA和ECIL 9强烈推荐HMs患者接种疫苗。据此，专家组一致认为，目前推荐的COVID-19疫苗接种是针对HMs患者进行SARS-CoV-2预防或预防重症COVID-19的一线预防策略。无论是否有既往COVID-19病史、移植状态或预期免疫应答，都应提供疫苗。我们还采纳了CDC的定义，将疫苗接种定义为三剂mRNA疫苗或两剂蛋白亚单位疫苗。疫苗的选择应遵循国家推荐和可用性。
4.2.2 血液恶性肿瘤中的疫苗免疫原性
现有证据表明，HMs患者对COVID-19疫苗的免疫原性低于健康人群和实体瘤患者，尤其是那些接受免疫抑制治疗的患者。CLL和NHL患者的应答率为35%-75%和39%-73%，年龄较大、免疫球蛋白水平降低、淋巴细胞减少以及近期接受抗CD20或BTKi治疗等因素导致应答不佳。MM患者的应答率可变，为45%-95%，通常低于健康对照组，受年龄和特定治疗等因素影响。在所有HMs中，抗体滴度始终低于健康对照组，并随时间推移而下降，在接受积极治疗的患者中持久性更低。
4.2.3 加强疫苗接种
除了HMs患者接种疫苗后免疫应答低之外，挑战还包括应答的自然减弱和新变异株的出现，导致突破性感染。当前数据显示，HMs患者的突破性感染发生率（15%）高于普通人群。发生突破性感染的HMs患者表现出更高的发病率、住院率、严重结局和死亡风险。因此，加强疫苗接种策略似乎合理，以提高免疫应答并最大程度地降低HMs患者患严重疾病的风险。研究表明，近一半对初始疫苗接种系列无应答者在接受加强疫苗接种后产生了应答，第三或第四剂可增加抗体滴度。加强剂量显著增加了抗刺突蛋白RBD抗体，包括在最初抗体水平低于阳性阈值的患者中。此外，加强剂量有效中和了针对Delta和Omicron等SARS-CoV-2变异株的滴度。还发现，即使在接受强化治疗（如抗CD38治疗）的患者中，第四剂也可以将对武汉株的中和活性恢复到首次加强后达到的水平。加强剂量还增强了细胞应答。鉴于现有证据，多项国际指南推荐HMs患者接种更新版疫苗的加强剂量。专家们同意HMs患者应至少接种一剂更新版COVID-19疫苗。由于老年人和合并症患者显示出更高的突破性感染风险，小组推荐年龄≥65岁的HMs患者在最后一剂后至少2个月额外接种一剂更新版COVID-19疫苗。
4.2.4 特殊人群
尽管COVID-19疫苗可在病程中随时接种，但接受免疫抑制治疗的患者对SARS-CoV-2变异株的体液免疫应答较弱。在最后一次抗CD38输注后超过30天接种疫苗的患者中观察到体液免疫应答改善。将此间隔从最后一次治疗剂量延长至疫苗接种后3个月可能进一步提高血清转化率。因此，建议在免疫力低下时期之前尽早引入疫苗接种等策略。专家组同意，疫苗接种剂量可在任何干预措施前至少2周引入。由于先前研究显示，移植后3个月与6个月开始疫苗接种在免疫原性方面没有差异，患者应在头3个月内接受第二剂，并在2个月后再接受一剂加强剂量。小组还建议，应每6个月定期重新评估HMs患者，并提供更新版COVID-19疫苗的加强剂量，以确保对SARS-CoV-2及其新兴变异株的最佳保护。数据显示，与非移植患者相比，接受COVID-19疫苗的非移植患者没有特定的安全性问题。此外，证据表明疫苗接种与治疗相关不良事件之间没有关联。另一方面，延迟HMs患者的全身治疗可能会对其预后产生不利影响。因此，专家组同意，根据国际指南，COVID-19疫苗接种不应延迟HMs的全身治疗。如前所述，尽管担心免疫原性较低，但接受免疫治疗的患者应接种目前推荐的COVID-19疫苗和加强剂量。然而，这些患者可以从额外措施中受益，例如暴露前mAbs。先前的研究表明，异基因HSCT患者对COVID-19疫苗接种有应答，移植后早期接种疫苗、较低的淋巴细胞计数或IgG水平、活动性移植物抗宿主病（GVHD）以及持续或最近停用的免疫抑制是应答不良的危险因素。值得注意的是，在慢性GVHD和既往血清学应答不良的患者中，在第二剂疫苗后观察到了强大的多功能记忆T细胞和血清学应答，表明重复疫苗接种可以增强该组的反应性。少数研究也显示了第三剂对既往无应答者和既往弱应答者的有效性。由于接受HSCT的已接种疫苗患者可能会失去所有疫苗诱导的免疫记忆，他们应在治疗后6个月接种疫苗。应每6个月对患者进行一次重新评估，以决定是否再次接种疫苗。
4.2.5 疫苗依从性
提高HMs患者的疫苗依从性需要个体化的咨询，解决他们特定的疾病、治疗以及对疫苗安全性和有效性的担忧。主治血液科医生或肿瘤科医生应提供清晰且量身定制的建议，因为癌症患者重视其肿瘤学团队的指导，并希望获得解释疫苗接种如何与其癌症和治疗相互作用的信。对医护人员的教育和沟通支持可能有助于促进知情讨论，并帮助解决疫苗犹豫问题。
4.3 药物预防
4.3.1 尽管接种疫苗仍存在的残余风险
尽管接种了疫苗，HMs患者仍然面临显著的COVID-19突破性感染风险，这对其临床结局产生不利影响。一项回顾性队列研究分析了美国63家医疗机构从2020年12月至2021年10月的514,413名已接种疫苗患者的电子健康记录。其中，5,956人患有HMs。该队列中COVID-19突破性感染的累计发生率为13.4%，显著高于无恶性肿瘤患者的4.5%。这些患者与无突破性感染者相比，住院风险（HR=34.49）和死亡风险（HR=10.25）显著升高。英国INFORM试验确定了2022年1月约1200万12岁及以上患者。其中约50万人免疫功能低下，85%已接种至少三剂疫苗。尽管仅占总人口的3.9%，但这些患者却占了COVID相关住院人数的22%、ICU入院人数的28%和死亡人数的24%。值得注意的是，近期接受过治疗的HMs患者表现出显著更高的风险：住院风险高出3.62倍，ICU入院风险高出13.58倍，死亡风险高出3.72倍。对于过去2年内接受过干细胞移植的患者，风险甚至更高：住院风险高出10.96倍，ICU入院风险高出24.92倍，死亡风险高出5.16倍。美国的EPOCH研究回顾了近1800万健康计划成员的数据。免疫功能低下个体占该人群的2.7%，但却占了COVID相关住院人数的23.5%和ICU入院人数的48.7%。经济负担巨大，COVID-19相关的总住院费用接近10亿美元，每位患者的平均费用为64,029美元。免疫功能低下患者，包括HMs患者，贡献了COVID-19住院总费用的31%。总之，这些数据强调了当前疫苗接种策略不足以在这些患者中激发强大免疫应答，需要额外的保护措施。现有证据还提示HMs的类型和治疗方式可能影响COVID-19突破性感染的结局。CLL和MM患者的死亡率尤其高。在CLL患者中，COVID-19死亡率约为30%，而在MM患者中则高达54.6%。来自大型国际CLL倡议研究的更近期数据表明，在大流行过程中，结局已显著改善，这可能反映了疫苗接种、抗病毒疗法和改进的支持性护理的影响。尽管如此，CLL患者仍然面临临床上显著的重症COVID-19和死亡风险，特别是那些高龄、有合并症或正在接受积极治疗的患者。这些发现强调，尽管结局有所改善，CLL患者仍然是一个脆弱的人群，需要持续的预防策略和仔细的风险分层。此外，消耗B细胞的疗法，如抗CD20 mAbs、BTKi和CAR-T治疗，与淋巴瘤患者的不良COVID-19结局相关。急性髓系白血病患者，通常经历严重的粒细胞减少症，也面临更高的重症COVID-19风险，特别是如果他们正在接受自体或异体HSCT。此外，在一些B细胞淋巴样恶性肿瘤患者中观察到了延长的SARS-CoV-2感染。因此，专家一致认为，风险分层对于了解HMs患者突破性感染的风险以及评估暴露前预防的需求至关重要。
4.3.2 长效单克隆抗体
对于那些对重症COVID-19高度脆弱的人来说，一个关键措施是使用暴露前长效mAbs。肌肉注射的AZD7442，一种两种长效mAbs的组合，旨在通过靶向SARS-CoV-2的刺突蛋白来预防和治疗COVID-19，阻止病毒进入和感染人体细胞。这种双重作用方法增强了其中和病毒的效力，并提供了持久的保护。支持预防性使用长效mAbs的证据主要来自暴露前预防研究。T/C用于暴露前预防的疗效在PROVENT研究中得到证实，该研究纳入了对疫苗接种应答不足或COVID-19感染风险高的患者。在这项研究中，T/C组有8例患者发生COVID-19感染，而安慰剂组有17例。此外，所有重症或危重病例和COVID-19相关死亡分别有5例和2例，均仅发生在安慰剂组。进一步的证据来自一项涉及203名HMs患者的回顾性研究，该研究发现，暴露前预防使得高风险组患者发生重症COVID-19的风险与一般风险人群相当。另一项真实世界研究发现，与仅接种第四剂疫苗相比，T/C与较低的SARS-CoV-2感染风险相关。在沙特阿拉伯，AZD7442在利雅得的King Saud Medical City作为EVOLVE研究的一部分进行了评估，这是一项前瞻性、多中心观察性研究，旨在描述海湾合作委员会国家中T/C作为暴露前预防的应用和临床结局。尽管该研究已完成，但其临床结局尚未公开报告，沙特阿拉伯HMs患者中的有效性数据仍然有限。然而，截至2023年1月，FDA修订了T/C的紧急使用授权，原因是新的Omicron亚变种流行，这些亚变种占美国感染病例的90%以上，并且对这些mAbs不太敏感。因此，开发了sipavibart以对抗当前COVID-19毒株的新亚变种。在SUPERNOVA试验中，与T/C和安慰剂相比，sipavibart在降低免疫功能低下患者症状性COVID-19的发生率方面达到了其主要终点。VYD222是另一种长效mAb，对多种SARS-CoV-2变异株具有广泛活性。单剂量VYD222在健康成年人中显示出良好的耐受性安全性，这促使研究人员在III期CANOPY试验中研究其在免疫功能低下患者（包括HMs患者）中预防重症COVID-19的疗效。在实体瘤或HMs患者中，VYD222与无症状性COVID-19发生相关，并且在第28天血清病毒中和抗体滴度高。VYD222耐受性良好，无严重不良事件发生。再生元的REGN17092是另一种潜在的预防性mAb，其特点是靶向表位的保守率高，从而保留了疗效。目前正在进行一项随机、安慰剂对照试验，以了解不同剂量REGN17092的安全性。同样，结合了AER003/P4J15和AER004的抗受体结合蛋白AER-800，目前正在研究其在免疫功能低下患者中的预防潜力。长效抗SARS-CoV-2 mAbs为不太可能产生足够疫苗应答的个体进行被动暴露前预防提供了概念验证。然而，它们的临床有效性本质上是依赖于变异株的，因为病毒进化，特别是刺突蛋白的变化，会降低或消除中和活性。因此，mAbs的证据必须结合研究期间流行的变异株来解释，不应自动外推至后来的变异株时期。当前的推荐因此应是针对具体药物、变异株、管辖区域和时间敏感的。只有在最近的体外中和或敏感性证据显示对流行变异株具有活性、该产品已获得当地相关监管机构的批准或授权并且在当地可用时，才应考虑使用mAbs。基于免疫妥协的资格标准确定了可能从被动免疫预防中受益的患者，但这并不确定任何特定抗体仍然具有活性。当无法获得沙特阿拉伯的同期敏感性数据时，国际监测和特定产品的监管信息可为评估提供参考，但当地批准和可用性仍然是必需的。在此框架内，专家组同意，对于对重症SARS-CoV-2感染高度脆弱的免疫功能低下患者，应使用暴露前长效mAbs，前提是该药物已证明对流行变异株具有活性并且已在当地获批和可用。专家组确定了几类高风险群体，包括未接种疫苗的患者、对疫苗接种血清学反应不足的患者、正在接受免疫抑制治疗的患者、患有淋巴增殖性疾病或AML的患者，以及接受HSCT的患者等。即使患者正在接受治疗，也应开始使用mAbs。对于已接种疫苗的患者，长效mAbs应在疫苗接种后至少2周给药。
4.3.3 其他药物方法
尽管最初的单臂研究表明恢复期血浆（CVP）可能降低COVID-19并发症的风险，但最近的研究显示CVP对重症COVID-19患者的康复或死亡率没有影响。因此，不推荐HMs患者使用暴露后CVP。由于当前数据未显示抗病毒治疗对症状性COVID-19的发生率和严重程度有显著益处，因此不推荐使用抗病毒药物进行暴露前或暴露后预防。
4.4 未满足的医疗需求
尽管在制定HMs患者的COVID-19预防策略和治疗干预措施方面取得了相当大的进展，但仍然存在一些未满足的需求。首先，需要制定一个标准化的多学科方案，以指导沙特阿拉伯HMs患者的SARS-CoV-2感染预防策略。该方案应考虑该患者群体的独特特征，包括其免疫功能低下状态以及其基础疾病和治疗对疫苗效力和安全性的潜在影响。该方案还应就非药物干预措施以及照护者和家庭成员在预防传播中的作用提供明确的指导。其次，鉴于沙特阿拉伯境内出现了新型SARS-CoV-2变异株，迅速获得针对大多数流行亚变种的有活性的mAbs对于减轻脆弱群体的COVID-19风险至关重要。mAbs在预防和治疗COVID-19方面显示出前景，特别是在高风险人群中。然而，它们的有效性可能因新变异株的出现而受损。因此，对流行变异株进行持续监测并及时评估敏感性数据，对于确保预防推荐保持临床相关性至关重要。最后，在COVID-19大流行不断演变的背景下，沙特阿拉伯继续参与针对新兴变异株的研究，确保及时开发、验证和部署有效的治疗干预措施，这一点仍然至关重要。这不仅包括mAbs，还包括抗病毒疗法、免疫调节剂和其他新型治疗方法。学术机构、政府机构和行业伙伴之间的合作对于推动创新和改善HMs患者及其他高风险人群的结局至关重要。
4.5 研究局限性
本共识存在若干局限性。改良德尔菲小组包括九名通过便利抽样选出的专家，这可能限制了代表性。大多数推荐依赖于观察性研究、免疫原性终点、国际指南或专家意见，而非在沙特HMs患者中进行的试验。此外，SARS-CoV-2变异株格局持续快速演变，随着新变异株的出现，mAbs的活性可能会随时间发生显著变化。因此，关于被动免疫预防的推荐可能需要随着新的敏感性、有效性和监管数据的出现而定期重新评估。一些推荐，特别是那些涉及药物预防和未满足医疗需求的推荐，主要基于专家共识，因为缺乏高质量的特异性疾病证据。因此，这些声明可能被解释为反映当前专家实践的基于共识的临床指导，而非确定的循证推荐。此外，沙特阿拉伯特有的有效性数据，特别是关于长效mAbs的数据仍然有限，需要从国际研究中推断。最后，尽管教育资助方在研究设计、证据审查、共识制定、投票过程、结果解释、稿件准备或发表决策中未发挥作用，但不能完全排除与行业资助相关的感知影响的可能。
5 结论与未来方向
本文概述的共识强调了为保护高风险免疫功能低下患者免受COVID-19影响而制定量身定制的预防策略的关键必要性，特别是在HMs的背景下。关键推荐包括：根据国家供应情况接种更新版疫苗的加强剂量，以及在已证明对流行SARS-CoV-2变异株具有活性且药物在当地可用和获批的情况下，使用长效mAbs进行暴露前预防。对新出现变异株的持续监测对于维持基于mAbs的预防策略的临床相关性至关重要。有效的风险分层对于优先保护和保护高风险HMs患者至关重要。制定标准化的多学科方案用于HMs患者的SARS-CoV-2预防势在必行。持续的研究和对不断演变的大流行格局的适应将有助于沙特阿拉伯保护脆弱人群，减轻COVID-19的影响，并改善患者结局。
