肠道菌群膳食指数相关脂质代谢特征预测骨关节炎风险降低：一项基于英国生物样本库的前瞻性队列研究

《The Journal of Nutrition》：A lipid-related metabolic signature of the dietary index for gut microbiota predicts a lower risk of osteoarthritis

　　

目的：识别与肠道菌群膳食指数（dietary index for gut microbiota，DI-GM）相关的代谢特征，并在考虑遗传易感性的前提下，探究其与骨关节炎（osteoarthritis，OA）风险的关联。 方法：研究人员分析了来自英国生物样本库（UK Biobank）的97,569名参与者的数据。采用弹性网络回归模型（elastic net regression）从循环代谢物中推导出DI-GM相关代谢特征。应用Cox比例风险模型评估DI-GM及其代谢特征与OA风险的关联。纳入OA多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）以考察联合关联及潜在基因-环境交互作用。通过中介分析和孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析探索可能介导DI-GM与OA关联的代谢通路。 结果：在中位随访11.6年期间，记录了12,860例全类型OA新发病例和4,392例膝OA新发病例。较高的DI-GM与全类型OA（HR = 0.94，95%CI = 0.90-0.98）和膝OA（HR = 0.91，95%CI = 0.84-0.99）风险降低相关。DI-GM相关代谢特征显示出更强的反向关联，与最低三分位组相比，最高三分位组参与者全类型OA（HR = 0.77，95%CI = 0.73-0.80）和膝OA（HR = 0.66，95%CI = 0.61-0.72）风险显著降低。这些关联在相互调整后依然稳健，并在不同遗传易感水平下保持一致；联合分析提示，有利的代谢特征与OA风险减弱相关。中介分析提示脂质相关代谢在DI-GM与OA关联中可能发挥作用，MR分析为特定代谢关联提供了额外证据。 结论：研究人员识别出一种稳健的DI-GM相关代谢特征，该特征与OA风险呈反向关联。值得注意的是，在具有高遗传易感性的个体中，有利的代谢特征与OA风险减弱相关。

一、研究背景与意义

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是全球最常见的退行性关节疾病，也是导致慢性疼痛、功能障碍和残疾的主要原因之一，影响超过5亿成年人。膝OA作为最常见且临床后果最严重的亚型，对患者行动能力和独立性造成深远影响。尽管OA的公共卫生重要性日益凸显，但目前仍缺乏有效的疾病修饰治疗手段，因此识别上游可干预因素以预防或延缓疾病发生显得尤为迫切。

传统上OA被视为主要由机械负荷和衰老驱动的疾病，但越来越多的证据表明其具有重要的代谢和炎症组分。饮食作为代谢健康的核心决定因素，已成为OA预防的潜在靶点。近年研究提示，肠道菌群可能在连接饮食与宿主代谢及炎症的通路中发挥作用，肠道菌群失调可通过多种机制参与OA的发病与进展，包括脂质代谢改变、免疫激活以及影响软骨和滑膜组织生物活性微生物代谢产物的产生。为捕捉与肠道微生物健康相关的饮食模式，Kase等人开发了肠道菌群膳食指数（dietary index for gut microbiota，DI-GM），该指数整合了与肠道微生物多样性和代谢功能相关的14种饮食组分，得分越高表示对该饮食模式的 adherence 程度越高。虽然DI-GM已与肌肉减少症和骨质疏松症等肌肉骨骼疾病相关联，但DI-GM与OA关联的证据仍然匮乏，目前仅有一项横断面研究报告了DI-GM与OA患病率呈负相关，前瞻性关联及其潜在生物学机制在很大程度上尚未被探索。

基于问卷的膳食指数之外，代谢组学提供了一种客观且综合的方法来表征膳食暴露的代谢功能和宿主反应。循环代谢物不仅反映个体膳食摄入，还反映遗传易感性和肠道微生物活动引起的个体间差异。高通量代谢组学分析能够推导出捕获多通路协调变化的代谢特征，相比单纯自我报告的饮食提供更具生物学信息量的复杂饮食效应总结。然而，DI-GM adherence 是否反映独特的代谢特征，以及该特征是否与OA风险前瞻性关联，此前尚未被研究。此外，遗传易感性对OA病因有重要贡献，多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）可量化OA的遗传易感性，但DI-GM adherence 或其代谢相关指标是否对OA遗传易感性具有类似修饰效应仍不清楚。因此，本研究旨在前瞻性框架内整合膳食指数、代谢组学特征和遗传易感性，推进OA预防的精准营养策略并改善风险分层。

二、研究设计与方法概述

本研究利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，该队列于2006年至2010年间招募了约50万英国成年人。初始纳入210,944名完成至少一次在线24小时膳食问卷的参与者，经排除极端体质指数（body mass index，BMI）、不合理能量摄入、妊娠、基线OA诊断及缺失代谢组学数据者后，最终97,569名参与者纳入主要分析；遗传易感性分析进一步排除无遗传数据和非白种人群后纳入78,025名参与者。DI-GM依据Kase等人开发的评分系统计算，整合14种食物和营养素组分。代谢生物标志物采用Nightingale Health高通量核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波谱平台定量，共纳入251种NMR衍生代谢生物标志物。OA结局通过UK Biobank首次发生字段确定。研究采用弹性网络回归构建DI-GM相关代谢特征，Cox比例风险模型评估关联，并纳入PRS进行联合分析和基因-环境交互检验，同时运用中介分析和两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）探索潜在代谢通路。

三、主要研究结果

1. 1.
   基线特征

共97,569名参与者纳入主要分析，其中45,148名（46.27%）为男性，平均年龄57.80岁（标准差SD = 8.01），平均DI-GM为5.31（SD = 1.98）。DI-GM得分较高的参与者更可能年龄较大、女性、白种人，教育程度和社会经济地位更高，体力活动更多，当前吸烟者比例更低，BMI更健康，复合维生素使用更多，基线合并症患病率更低。

1. 2.
   DI-GM相关代谢特征的识别与验证

在251种NMR衍生代谢物中，多变量线性回归经Bonferroni校正后识别出173种（68.9%）与基线DI-GM显著相关的代谢物，主要涉及脂蛋白亚类（n = 68）、相对脂蛋白脂质浓度（n = 52）、脂肪酸（n = 16）及其他代谢标志物（n = 37）。弹性网络回归进一步筛选出由77种代谢物组成的代谢特征，包括相对脂蛋白脂质浓度（n = 36）、脂蛋白亚类（n = 11）、脂肪酸（n = 11）及其他代谢物（n = 19）。该77种代谢物特征在训练集（r = 0.287，R2 = 0.082）、测试集（r = 0.279，R2 = 0.078）、合并集（r = 0.284，R2 = 0.081）和首次重复评估数据集（r = 0.317，R2 = 0.100）中均与DI-GM保持强且一致的关联（均P < 0.001）。留一交叉验证进一步支持了所推导特征的稳定性（r = 0.291，R2 = 0.085，P < 0.001）。

1. 3.
   DI-GM、代谢特征与OA风险的关联

中位随访11.6年期间，记录了12,860例全类型OA和4,392例膝OA新发病例。在多变量调整模型中，与最低三分位组相比，DI-GM最高三分位组全类型OA风险降低6%（HR = 0.94，95%CI = 0.90-0.98），膝OA风险降低9%（HR = 0.91，95%CI = 0.84-0.99），且存在显著剂量反应趋势。DI-GM相关代谢特征与OA风险的关联更强，最高三分位组全类型OA风险降低23%（HR = 0.77，95%CI = 0.73-0.80），膝OA风险降低34%（HR = 0.66，95%CI = 0.61-0.72）。当DI-GM与代谢特征相互调整后，DI-GM与OA的关联完全减弱，而代谢特征仍保持稳健的负向关联。亚组分析显示，年龄<60岁、女性、大学教育程度、非当前吸烟状态及BMI ≥ 25 kg/m2者中负向关联更强。敏感性分析结果与主要发现一致。

1. 4.
   与遗传易感性的联合关联

在78,025名遗传分析参与者中，高PRS组全类型OA风险增加21%（HR = 1.21，95%CI = 1.14-1.29），膝OA风险增加33%（HR = 1.33，95%CI = 1.19-1.48）。联合分析显示，低PRS且DI-GM最高三分位组全类型OA风险最低（HR = 0.76，95%CI = 0.68-0.85），膝OA风险最低（HR = 0.61，95%CI = 0.50-0.74）；代谢特征显示出类似但更强的保护性关联。值得注意的是，高PRS但代谢特征良好者与中PRS但代谢特征不佳者相比，全类型OA（HR = 0.80，95%CI = 0.72-0.88 vs. HR = 0.91，95%CI = 0.84-0.99）和膝OA（HR = 0.61，95%CI = 0.51-0.73 vs. HR = 0.91，95%CI = 0.80-1.03）风险相当甚至更低。膝OA中观察到代谢特征与PRS之间存在显著加性交互作用。

1. 5.
   中介分析

中介分析显示，代谢特征解释了DI-GM与全类型OA关联的88.0%（P = 0.008）和膝OA关联的77.2%（P = 0.004）。脂质相关生物标志物显示最大的中介比例，全类型OA中最高比例见于多不饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸比值、大HDL中磷脂占总脂质百分比、单不饱和脂肪酸与总脂肪酸比值以及二十二碳六烯酸与总脂肪酸比值（26.5%-44.2%）；膝OA呈现类似模式（26.7%-35.9%）。BMI作为潜在中介解释了全类型OA关联的72.5%和膝OA关联的68.1%。当BMI与代谢特征联合考虑时，观察到显著的联合间接效应，而直接效应不显著。

1. 6.
   孟德尔随机化分析

研究人员识别出9种和7种分别与全类型OA和膝OA具有显著因果关联的代谢物。在前20个中介物中，全类型OA有2种代谢物（大HDL中磷脂占总脂质百分比：OR = 1.06，95%CI = 1.00-1.11；小HDL中游离胆固醇占总脂质百分比：OR = 0.94，95%CI = 0.91-0.97），膝OA有1种代谢物（小HDL中游离胆固醇占总脂质百分比：OR = 0.94，95%CI = 0.91-0.98）显示出显著因果效应。

四、讨论与结论

本研究发现较高的DI-GM与全类型OA和膝OA风险降低相关，且DI-GM相关代谢特征与OA风险的关联比基于问卷的DI-GM本身更强、更一致，在相互调整后依然稳健，并在不同遗传易感水平下保持一致。中介分析提示脂质相关代谢改变可能参与DI-GM与OA的关联，MR分析为特定代谢物与OA的潜在因果关联提供了额外证据。值得注意的是，具有高遗传风险但代谢特征良好的个体，其OA风险与中等遗传风险但代谢特征不佳者相当甚至更低，提示有利的代谢特征可能与高遗传易感性个体OA风险减弱相关。本研究的优势在于首次构建DI-GM相关代谢特征，在大规模前瞻性队列中进行基因-环境交互分析，并整合中介分析和MR分析。局限性包括缺乏直接肠道微生物组数据、24小时膳食回忆可能无法完全捕捉习惯性饮食模式、膳食评估与代谢组学分析的时间顺序无法确定、复合OA结局的临床异质性、潜在选择偏倚以及以白人欧洲血统为主限制普适性。结论：这项大型前瞻性队列研究表明，较高的DI-GM与OA发病风险降低相关，而DI-GM相关代谢特征与OA风险的关联强于膳食指数本身。在具有高遗传易感性的个体中，有利的代谢特征也与OA风险降低相关。脂质相关代谢物是该代谢特征的重要组成部分，凸显了整合膳食和代谢组学信息在表征OA风险方面的潜在价值。