出院时早期启动SGLT2i与2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者主要不良心血管事件风险降低相关：一项真实世界回顾性队列研究

《Diabetic Medicine》：Early sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor initiation is associated with improved cardiovascular outcomes in type 2 diabetes and acute coronary syndrome

　　

目的：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT₂i）已在2型糖尿病（T₂DM）个体中显示心血管获益，但在急性冠脉综合征（ACS）患者中启动治疗的最佳时机尚不明确。本研究旨在评估出院时早期治疗是否优于延迟或不治疗，以降低主要不良心血管事件（MACE）。方法：本回顾性观察队列研究纳入2018年7月至2023年12月在一家区域心脏中心因ACS入院的T₂DM个体。根据SGLT₂i启动时机将个体分为三组：（1）出院组（出院时启动），（2）出院后组（出院后随访期间启动），（3）未治疗组。主要结局为首次发生MACE。结果：在970例符合条件患者中（中位年龄70.2岁[四分位距（IQR），61.0–78.5岁]；男性占73.9%），中位随访时间为29.9个月（IQR，20.1，43.0个月）。与出院组相比，出院后组（校正风险比（aHR），1.50；95%置信区间（CI）[1.13, 1.99]，p = 0.005）和未治疗组（aHR，1.65；95% CI [1.24, 2.20]；p < 0.001）的主要结局风险均显著更高。分析采用克隆-删失-加权（clone-censor-weight）方法和多变量Cox比例风险模型进行校正。结论：在T₂DM合并ACS患者中，出院时给予SGLT₂i治疗与MACE风险显著降低相关。

研究背景与目的：糖尿病仍是全球健康问题，T₂DM占约90%，是ACS和脑血管意外的重要危险因素，T₂DM患者发生这些事件的风险高2–3倍，并伴随频繁急性入院、更高患病率和死亡率。SGLT₂i是已证实具心血管获益的降糖药，现被推荐为已知动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并T₂DM的一线治疗，不论血糖控制情况。然而，最初证明其疗效的关键随机对照试验（RCT）主要纳入稳定ASCVD并排除近期ACS者。事后分析提示，心肌梗死（MI）病史者越接近事件使用SGLT₂i，不良心血管结局下降越明显，由此提出更早启动可能获益更大。近期MI后RCT显示SGLT₂i安全性良好，但主要终点较安慰剂未显著降低；这些试验未专门针对T₂DM充分把握，多数参与者无糖尿病。观察性注册研究和RCT事后分析提示ACS合并T₂DM接受SGLT₂i者死亡和心力衰竭住院（HHF）减少，但MI、脑血管意外（CVA）等结局证据仍缺。指南变化后，不少T₂DM患者可能在出院后启动SGLT₂i，而既往RCT和注册研究对照组多为安慰剂；出院时启动与出院后启动的临床获益尚未评估。ACS后早期为高危窗口，90天内再发MI可达2.5%且死亡风险增加五倍，12个月内18%–20%可再发心血管事件，随后风险下降。早期启动可能降低发病和死亡，但需权衡真实世界广泛使用时的糖尿病并发症风险，最佳时机仍不清楚。因此研究人员比较早期与延迟启动SGLT₂i与心血管结局的关联，并描述相关糖尿病并发症。研究人员开展单中心回顾性观察队列，纳入970例T₂DM合并ACS存活出院且符合SGLT₂i者，分为出院时启动、出院后启动、未启动。主要结局为首次MACE。结论为出院时启动与MACE风险显著低于延迟和未治疗相关；支持出院前考虑SGLT₂i，需前瞻性随机确认。意义在于提供真实世界时机证据。

方法部分：研究人员采用单中心回顾性观察队列，数据来自英国United Lincolnshire Teaching Hospitals Trust所属Lincoln Heart Centre的Cardiodiabetic Registry，并整合国家心肌梗死审计项目（MINAP）数据库。纳入ACS且确诊T₂DM、符合SGLT₂i治疗且存活出院者；排除估算肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min、SGLT₂i禁忌或相关并发症者。按出院时、出院后、未启动分为三组。主要结局为首次MACE，次要结局为MACE组分及需住院或紧急处理的糖尿病并发症。统计采用中位数与IQR、Wilcoxon检验、卡方检验；以每100患者年（PY）报告发生率；用克隆-删失-加权（CCW）模拟目标试验并逆概率加权，Kaplan-Meier和Cox比例风险模型分析至48个月，多变量调整预设变量，mice多重插补，R 4.4.1。

研究结果：患者特征：通过纳入排除流程，4474例疑似ACS中排除无糖尿病、误标、院内死亡、非T₂DM及SGLT₂i禁忌后，970例纳入；313例出院组、342例出院后组、315例未治疗组；中位年龄70.2岁（IQR 61.0–78.5），女性26.1%，中位随访29.9个月（IQR 20.1–43.0）。基线比较显示出院组更年轻，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、入院血糖、体重指数（BMI）、严重左心室收缩功能障碍（LVSD）、峰值肌钙蛋白T、糖化血红蛋白（HbA_1c）、低密度脂蛋白（LDL）、eGFR、甘油三酯（TG）和总胆固醇更高；未治疗组较少接受冠状动脉血运重建及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、他汀、辅助降脂、醛固酮拮抗剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），更多房颤、外周血管病、慢性肾脏病（CKD）和ASCVD。MACE与心血管结局：通过CCW和多变量Cox，CCW前未治疗组MACE发生率21.5/100PY，出院后10.4，出院10.4；CCW后未治疗组HR 1.97（95% CI 1.48–2.62，p < 0.001），aHR 1.65（1.24–2.20，p < 0.001）；出院后组HR 1.82（1.37–2.41，p < 0.001），aHR 1.50（1.13–1.99，p = 0.005），均高于出院组。全因死亡未治疗aHR 1.89（1.28–2.81，p = 0.001），出院后aHR 1.65（1.12–2.43，p = 0.012）；HHF未治疗aHR 2.59（1.24–5.41，p = 0.011），出院后aHR 2.19（1.04–4.60，p = 0.039）。MI、不稳定型心绞痛住院（HUA）、CVA方向相似但校正后不显著；重复事件率出院组最低。安全性指标：通过并发症发生率比较，总体糖尿病并发症出院组与出院后组无显著差异，未治疗组更高（19.4 vs. 19.4 vs. 32.3/100PY，p < 0.001），主要因急性肾损伤（AKI）更高（10.4 vs. 12.9 vs. 21.9/100PY，p < 0.001）；下肢并发症（截肢、骨髓炎、糖尿病足坏死）出院组更常见但总体低。

讨论部分总结：研究人员指出该研究为最早评估ACS合并T₂DM患者SGLT₂i最佳启动时机之一，并首次直接比较出院时早治疗与出院后延迟治疗。早治疗与MACE、HHF和全因死亡首次事件降低显著相关，糖尿病相关不良事件未相应增加；MI、HUA、CVA分析呈相似有利趋势但校正后未达统计显著。CCW模拟目标试验可减少永生时间偏倚，但不能消除治疗分配或未测量因素的残余混杂，仍需前瞻性随机研究确认。ACS后即刻为高危窗口，现有指南推荐T₂DM合并ASCVD使用SGLT₂i，但未明确ACS后启动时机；SWEDEHEART研究显示MI时启动的真实世界获益，但治疗分配在出院3天内，未能明确对照组后续是否启动，也未比较延迟治疗。临床对低血容量、尿路感染（UTI）、AKI和糖尿病酮症酸中毒（DKA）的担忧导致实践差异；一项国际分析仅9%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）合并糖尿病患者出院时处方SGLT₂i。本注册库长期追踪使早/延迟分类更准确；35.2%符合条件者在出院后启动，中位12.7个月，延迟组异质。Scardini et al.显示MI后8周内启动降低HHF（相对危险度（RR）0.73，95% CI 0.61–0.88），较晚启动也有获益（RR 0.78，0.68–0.90），但未按糖尿病状态分层、未直接比较早晚、仅评估HHF。无治疗组MACE、全因死亡和HHF风险更高，与DECLARE-TIMI 58事后分析、EMPACT-MI结果一致。安全性方面，早期启动未增加总体糖尿病并发症，未治疗组AKI更高；足部并发症在早期组略高但绝对率低，CANVAS和VERTIS CV也见类似趋势，需足部评估。局限包括残余混杂、事件可能漏报、单中心、延迟组异质性；优势为注册库数据准确、全程药物追踪、直接比较启动时机。研究结论翻译：在T₂DM患者ACS后出院时早期启动SGLT₂i治疗与延迟启动相比，MACE发生率较低相关。这些发现支持在符合条件个体中考虑出院前给予SGLT₂i治疗，但仍需前瞻性随机研究确认。