《Head & Neck》：Recurrence Risk in Lateralized Floor of Mouth Carcinoma: Depth of Invasion Versus Midline Distance
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背景：侧方口底鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）的对侧淋巴结复发仍难以预测，对于未跨中线肿瘤，尚缺乏指导对侧颈部处理的客观术前参数。方法：该回顾性队列研究纳入97例接受手术切除和颈淋巴结清扫术（neck diss
背景：侧方口底鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）的对侧淋巴结复发仍难以预测，对于未跨中线肿瘤，尚缺乏指导对侧颈部处理的客观术前参数。方法：该回顾性队列研究纳入97例接受手术切除和颈淋巴结清扫术（neck dissection, ND）治疗的侧方口底OSCC患者。采用终点特异性单变量Cox回归评估浸润深度（depth of invasion, DOI）。在未跨中线患者（n = 68）中，使用隐匿性对侧淋巴结转移和/或随后对侧淋巴结复发的复合终点分析对侧淋巴结疾病。肿瘤至中线距离在标准化的多平面术前计算机断层扫描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）上评估。结果：DOI与局部复发（风险比（hazard ratio, HR）1.322 per mm，95%置信区间（confidence interval, CI）1.131–1.545，p < 0.001）和同侧区域复发（HR 1.199，95% CI 1.052–1.367，p = 0.007）相关，但与对侧复发无关（HR 1.030，95% CI 0.834–1.272，p = 0.782）。在68例未跨中线患者中，19例临床对侧淋巴结阴性并接受择期对侧颈淋巴结清扫术的患者未发现隐匿性对侧转移。4例患者（5.9%）随后发生对侧淋巴结复发。发生事件患者的肿瘤至中线距离较小（中位数3.15 vs. 6.40 mm；p = 0.022；曲线下面积（area under the curve, AUC）0.845）。所有4个事件均发生在< 5 mm（4/21 [19.0%] vs. 0/42 [0%]；Fisher p = 0.010）。在时间-事件分析中，较大的肿瘤至中线距离与对侧复发风险较低相关（HR 0.622 per mm，95% CI 0.395–0.981，p = 0.041）。结论：DOI显示出与局部和同侧复发相关的结局特异性关联，但与对侧复发无关。在未跨中线肿瘤中，定量的中线邻近程度与随后对侧淋巴结失败相关。观察到的5-mm阈值具有探索性，在能够指导临床决策之前需要外部验证。
研究背景方面，口底癌是OSCC中具有独特临床特征的实体，解剖上邻近中线且双侧淋巴引流复杂，可促进局部扩展及包括对侧颈在内的区域播散；其与下颌骨和舌肌邻近，使充分切缘的获得更为复杂，并可能影响疾病进展模式和肿瘤学风险评估。临床单侧口底癌是否行对侧颈淋巴结清扫术仍是头颈肿瘤学未解决问题之一：跨中线的前部肿瘤通常基于固有双侧淋巴引流行双侧颈淋巴结清扫术，而严格侧方、未累及中线肿瘤的对侧颈淋巴结清扫术指征尚不明确，且缺乏可靠的客观术前参数识别对侧淋巴结失败风险。DOI已作为重要预后因素纳入现代分期系统，反映肿瘤浸润范围，并与淋巴结转移和生存相关，但其与不同复发模式尤其是对侧淋巴结播散的关系仍未完全阐明。研究人员团队既往在口腔鳞状细胞癌队列中发现，常规评估的临床病理参数不能预测对侧淋巴结复发，这促使研究人员探索替代解剖参数。因此，研究人员分析DOI与复发模式的结局特异性关联，并检验肿瘤至中线距离是否预测侧方口底OSCC的对侧淋巴结失败。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入97例原发、组织病理学确诊的侧方口底OSCC患者，均接受手术切除和颈淋巴结清扫术，来源为TUM University Hospital, Klinikum rechts der Isar口腔颌面外科，研究经机构伦理委员会批准（批准号2022-234-S-KH），因回顾性和匿名数据豁免知情同意；纳入要求至少6个月随访，但早期发生肿瘤复发者例外；排除前部口底癌、复发或第二原发癌、外院手术、切缘不完全（R1）及因影像伪影、图像质量不足或肿瘤边界无法勾画而不能可靠测量肿瘤至中线距离者，后者被排除于距离分析但保留于其他适用分析。研究将局部复发、同侧区域复发和对侧区域复发作为独立终点；DOI分析采用终点特异性时间-事件结局。对侧颈分析限于未跨中线肿瘤（n = 68），对侧淋巴结疾病定义为择期对侧颈淋巴结清扫术发现的隐匿性对侧淋巴结转移和/或随后对侧淋巴结复发的复合终点。研究结论为：在侧方口底OSCC中，DOI与局部和同侧区域复发相关，但与对侧淋巴结失败无关；在未跨中线肿瘤中，定量中线邻近程度与随后对侧淋巴结复发相关；观察到的5-mm阈值仅具探索性，需外部验证后方可用于临床决策。其意义在于提示DOI与肿瘤至中线距离可能反映不同维度的复发风险，定量中线距离可能补充二分类跨中线状态，但当前不能作为双侧颈部治疗的确定性指征。
关键技术方法如下（不超过250字）：单中心回顾性队列；样本来源于TUM University Hospital, Klinikum rechts der Isar口腔颌面外科，97例侧方口底OSCC手术加颈淋巴结清扫术患者，随访至少6个月（早期复发例外）；从组织病理报告提取明确记录的DOI；术前CT软组织窗或T1加权MRI多平面重定向，以双侧下颌角和颏部定义下颌基线，连接双侧下颌角作参考线，其中点经颏部作垂线重建下颌中线，测量肿瘤边缘至重建中线最短距离；采用终点特异性单变量Cox回归、受试者工作特征（receiver operating characteristics, ROC）分析及Youden指数、Mann–Whitney U检验、Fisher精确检验和Spearman秩相关；因对侧事件少未构建多变量模型，对侧淋巴结疾病分析均为探索性。
研究结果如下。3.1 患者与肿瘤特征：最终队列97例，中位年龄60.0岁（IQR 53.0–65.4），男性67例（69.1%）；68例（70.1%）肿瘤未跨解剖中线，29例（29.9%）累及中线；病理T分期为pT1 40例（41.2%）、pT2 29例（29.9%）、pT3 11例（11.3%）、pT4 17例（17.5%）；pN0 65例、pN1 7例、pN2 19例、pN3 6例；DOI可获取49例（50.5%），中位6.0 mm（IQR 3.0–12.0）；未跨中线组肿瘤至中线距离可测63/68例（92.6%），中位6.1 mm（IQR 4.7–8.9）；临床N分期cN0 61例、cN1 15例、cN2b 6例、cN2c 15例，同侧cN+ 36例，对侧cN+ 15例；对侧颈淋巴结清扫术53例（54.6%），其中择期38例、治疗性15例，对侧pN+ 4/53（7.5%）；中位随访33.8个月（IQR 22.3–64.6），局部复发18例（18.6%）、同侧淋巴结复发12例（12.4%）、对侧淋巴结复发7例（7.2%）。3.2 DOI与复发模式：49例有DOI，Cox分析纳入48例局部复发7例、49例同侧淋巴结复发6例、47例对侧淋巴结复发3例；DOI增加与局部复发风险升高相关（HR 1.32/mm，95% CI 1.13–1.55，p < 0.001）及同侧淋巴结复发风险升高相关（HR 1.20/mm，95% CI 1.05–1.37，p = 0.007），与对侧淋巴结复发无关（HR 1.03/mm，95% CI 0.83–1.27，p = 0.782）；ROC分析显示DOI对局部复发区分度高（AUC 0.891，95% CI 0.787–0.995，p = 0.001），对同侧淋巴结复发区分度中等（AUC 0.791，95% CI 0.612–0.969，p = 0.022）；最大Youden指数对应局部复发DOI阈值11.5 mm（敏感度85.7%、特异度83.3%）、同侧淋巴结复发8.5 mm（敏感度83.3%、特异度69.8%），因事件数有限视为探索性；DOI与肿瘤至中线距离无显著相关（Spearman ρ = ?0.197，p = 0.237）。3.3 肿瘤至中线距离与复发模式：68例未跨中线患者中63例可测距离；距离与局部复发（p = 0.852）或同侧淋巴结复发（p = 0.376）无关；4例发生对侧淋巴结复发者肿瘤距离中线显著更近（中位3.15 mm [IQR 1.78–4.53] vs. 6.40 mm [IQR 4.90–9.00]；Mann–Whitney U = 36.5，p = 0.022）；时间-事件分析中，距离每增加1 mm，对侧淋巴结复发风险降低（HR 0.62，95% CI 0.40–0.98，p = 0.041），ROC的AUC为0.845（95% CI 0.736–0.955，p = 0.022）；全部4例对侧淋巴结复发均发生于距中线< 5 mm的肿瘤（4/21 [19.0%] vs. 0/42 [0%]，Fisher精确检验p = 0.010），5-mm阈值被视为探索性和假设生成性而非验证性临床截断值。3.4 对侧颈管理：在未跨中线队列中，19例临床对侧淋巴结阴性并接受择期对侧颈淋巴结清扫术者未发现隐匿性对侧淋巴结转移；43例未行对侧颈淋巴结清扫术者均未接受对侧颈放疗，其中4例发生对侧淋巴结复发，其特征为病理T分期T4/T1/T1/T1，DOI不可用/不可用/5 mm/3 mm，中线距离1.4/4.9/3.4/2.9 mm，病理N分期N2/N0/N0/N1，辅助治疗仅患者1接受放疗，复发时间26.9/11.7/11.0/4.9个月，均未接受挽救治疗；在该组未行对侧颈淋巴结清扫术者中，同侧pN0患者对侧淋巴结复发2/38（5.3%），同侧pN+患者2/5（40.0%），差异未达统计学显著（Fisher精确检验p = 0.060）。
讨论部分总结：本研究显示，在侧方口底鳞状细胞癌中，DOI和内侧肿瘤位置与不同复发模式存在不同关联。DOI增加与局部和同侧淋巴结复发相关，而对侧淋巴结复发无相应关联；相反，肿瘤至中线距离与局部或同侧复发无关，但在随后发生对侧淋巴结复发者中显著更短。DOI与局部和同侧复发关联具有生物学合理性：作为浸润性肿瘤生长指标，DOI与淋巴血管侵犯、神经周围侵犯和颈部淋巴结转移等不良病理特征相关；本队列中DOI对局部复发区分度高、对同侧淋巴结复发区分度中等，但推导出的DOI阈值因事件数有限应视为探索性。DOI与对侧复发无关联，与研究人员团队既往在较大口腔鳞状细胞癌队列中的发现一致。中线距离呈现不同模式：未正式跨中线肿瘤中，发生对侧淋巴结复发者距离中线更短，而与局部或同侧淋巴结复发无关；DOI与中线距离仅弱相关且不显著，提示二者可能代表不同形态学维度，但当前数据不能推断统计独立性。口底密集淋巴网络和既有跨中线引流途径使该关联在解剖上合理；中线受累与对侧颈部转移风险增加相关，侧方或旁正中早期口腔癌也有对侧区域复发报告。所有4例未跨中线肿瘤对侧复发均发生在肿瘤至中线距离< 5 mm，而≥ 5 mm者无事件，ROC和时间-事件分析与此一致，提示二分类跨中线状态可能不足以刻画对侧淋巴风险，定量评估肿瘤与中线距离可提供额外信息；但5-mm阈值仅基于4个事件，应视为假设生成性而非双侧颈部治疗的验证标准。初始对侧淋巴结状态和治疗提供重要背景：临床对侧淋巴结阴性并接受择期对侧颈淋巴结清扫术者未发现隐匿性对侧转移，而未跨中线队列中2例组织学阳性的对侧颈原本即为临床淋巴结阳性并接受治疗性处理；因此，临床阴性颈中观察到的对侧事件代表随后淋巴结失败而非初始手术时隐匿性疾病。此外，未行对侧颈淋巴结清扫术者均未接受对侧颈放疗，降低了预防性照射解释该亚组无复发的可能性。同侧淋巴结受累可能识别区域播散倾向较高患者：未行对侧颈淋巴结清扫术者中，同侧pN+患者对侧复发数值上高于pN0患者（40.0% vs. 5.3%），但差异未达统计学显著，且pN+患者和对侧事件数很少，不能可靠估计独立效应，应视为描述性。局限性包括：回顾性单中心设计引入选择偏倚，尤其对侧颈淋巴结清扫术决策非随机；未跨中线分析仅4例对侧淋巴结复发，使ROC、5-mm阈值、Fisher检验和Cox模型均为探索性，不能进行稳定多变量校正；基于标志点的多平面重建减少头位旋转影响，但不能完全排除个体下颌不对称的残余影响；AJCC 8
th edition实施前浸润深度未按统一标准记录且 archival 标本未回顾性重测，DOI数据不完整；19例择期清扫中无隐匿性对侧转移基于小样本，不能解释为隐匿性疾病不可能发生；需要外部前瞻性验证。
研究结论翻译：在侧方口底OSCC中，DOI与局部和同侧区域复发相关，但与对侧淋巴结失败无关。在未跨中线肿瘤中，定量的中线邻近程度与随后对侧淋巴结复发相关，而在接受择期对侧颈淋巴结清扫术的临床对侧淋巴结阴性患者中未发现隐匿性对侧转移。所有4例随后对侧事件均发生在肿瘤至中线距离< 5 mm，且在探索性时间-事件分析中，距离增加与复发风险降低相关。这些发现提示，定量中线距离可能在未来风险分层中补充二分类跨中线状态；然而，5-mm阈值具有假设生成性，在没有外部验证的情况下不应作为双侧颈部治疗的确定性指征。
