《Health Science Reports》：Hematological Profiles and Serum Cytokine Levels in Patients With Breast Cancer in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis of Current Evidence
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背景与目的：乳腺癌是导致中低收入国家（LMICs）发病率和死亡率的主要原因之一。血液学及炎症标志物为患者评估提供了可及且低成本的工具；因此，本研究综合了来自中低收入国家乳腺癌患者血液学参数与血清细胞因子水平的现有证据。
方法：研究人员遵循PRISMA指南，检索
背景与目的：乳腺癌是导致中低收入国家（LMICs）发病率和死亡率的主要原因之一。血液学及炎症标志物为患者评估提供了可及且低成本的工具；因此，本研究综合了来自中低收入国家乳腺癌患者血液学参数与血清细胞因子水平的现有证据。
方法：研究人员遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Scopus和Google Scholar中2013年1月至2025年12月期间发表、比较中低收入国家乳腺癌患者与对照者血液学参数或血清细胞因子水平的研究，该方案已在PROSPERO注册（CRD420261543115）。在识别出的25项符合条件的研究中，22项被纳入荟萃分析。研究人员提取了全血细胞计数指标及炎症细胞因子数据，并采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量以标准化均数差（SMD）及95%置信区间表示。研究人员按治疗状态进行了亚组分析，并评估了异质性、敏感性和发表偏倚。所有统计分析均使用R软件（版本4.5.0）进行。
结果：红细胞参数持续偏低，包括红细胞计数（SMD = ?1.83；95% CI：?3.32至?0.33）、红细胞压积（SMD = ?4.04；95% CI：?8.08至?0.00）、平均红细胞体积（SMD = ?1.15；95% CI：?2.64至?0.34）及平均红细胞血红蛋白量（SMD = ?0.99；95% CI：?2.19至?0.20）。血小板相关参数升高，包括治疗前血小板计数（SMD = 0.44；95% CI：0.17–0.70）及平均血小板体积（SMD = 0.44；95% CI：0.07–0.81）。白细胞谱显示淋巴细胞（SMD = ?1.07；95% CI：?1.82至?0.83）和嗜酸性粒细胞（SMD = ?2.33；95% CI：?5.90至?1.25）减少，单核细胞增多（SMD = 0.79；95% CI：0.29–1.29）。一项研究报告患者组炎症细胞因子显著高于对照组：IL-6（20.6 vs. 4.4 pg/mL）、IL-10（8.8 vs. 2.8 pg/mL）及TNF-α（26.0 vs. 4.7 pg/mL）；所有比较均p = 0.001。
结论：这些发现支持将常规全血细胞计数参数作为资源有限环境中监测疾病负担和系统性炎症的可及且低成本的工具加以整合。未来需进一步研究以明确细胞因子谱特征，并建立中低收入国家人群的规范性参考数据。
论文主体内容总结
1 引言
乳腺癌是全球范围内癌症相关发病和死亡的主要原因，在中低收入国家（LMICs），尤其是在非洲，构成了重大且日益增长的公共卫生挑战。发病率上升、晚期就诊以及缺乏先进诊断和监测技术，导致这些地区死亡率居高不下。在资源受限环境中，依赖可负担且易于获得的实验室检查往往是必要的，这凸显了识别有助于疾病评估和监测的可及生物标志物的重要性。全血细胞计数（CBC）是临床医生最常申请的血液检查之一，用于评估血液中细胞成分的总数和特征。乳腺癌患者中已报道血红蛋白浓度、红细胞（RBC）指数、血小板参数和白细胞亚群的变化，这些变化被认为反映了癌症相关贫血、系统性炎症、免疫失调及治疗相关效应。炎症细胞因子在乳腺癌病理生理中同样发挥关键作用，在肿瘤微环境中调节血管生成、细胞增殖、侵袭和免疫逃逸。循环细胞因子水平升高与持续性炎症和肿瘤进展相关，提示其作为疾病活动和免疫失衡指标的潜在价值。尽管证据日益增多，但来自中低收入国家的研究仍有限且异质性高，不同人群间结果不一致，目前缺乏对这些生物标志物的综合汇总分析。
2 方法与材料
2.1 研究区域：研究聚焦于2013年1月至2025年12月期间的中低收入国家。
2.2 研究设计/方案：本研究采用系统性文献综述方法，主要目的是确定乳腺癌患者与对照者之间血液学和血清细胞因子水平的平均差异。研究严格遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）框架，方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD420261543115）。
2.3 研究纳入标准：纳入病例对照研究以及前瞻性或回顾性队列研究，聚焦于乳腺癌患者的血液学特征和血清细胞因子报告。纳入2013年1月至2025年12月期间发表、研究地点为世界银行2020年分类的中低收入国家、以英文发表的同行评审期刊原创研究。排除社论、观点文章、评论、信件、综述及高收入国家研究。
2.4 检索方法：检索Scopus、PubMed和Google Scholar三个电子数据库，并手工检索纳入研究的参考文献列表。检索策略涵盖乳腺癌、各类细胞因子（包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β、IL-17、IL-18、IL-12、IL-23、IL-22、GM-CSF、VEGF）及血液学参数（包括RBC、WBC、血红蛋白、血小板、红细胞压积、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、MPV、MCV、MCH、MCHC）等相关术语，使用布尔运算符组合医学主题词、关键词和自由文本词。
2.5 数据收集与分析：通过数据库检索共识别4521条记录，去除1004条重复后，对3517条记录进行标题和摘要筛选，排除1907条。对1610篇进行全文评估，排除1585篇（社论或综述1011篇、非乳腺癌研究521篇、研究地点不符53篇），最终25项研究符合纳入标准，其中22项纳入荟萃分析。两名作者独立筛选，第三名作者独立筛选10%的文章。使用Microsoft Excel 2021和Zotero参考文献管理软件进行引文管理和筛选过程。
2.6 统计分析：数据提取后录入Microsoft Excel 2021，使用R软件（版本4.5.0）的meta和metafor包进行统计分析。以Hedges' g校正的标准化均数差（SMD）作为效应量指标，采用限制最大似然法结合Hartung–Knapp调整的随机效应模型。评估研究间异质性（Cochran's Q检验、I2统计量），按治疗状态进行亚组分析，采用leave-one-out方法进行敏感性分析，通过漏斗图、Egger线性回归检验、Begg秩相关检验及trim-and-fill分析评估发表偏倚。
2.7 方法学质量评估：使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入研究进行方法学质量评估，总分范围为3至6分（满分9分），总体质量为中等。多数研究在 selection 领域表现满意，但 comparability 领域处理不一致，部分研究未充分调整重要混杂因素。
3 结果
3.1 纳入研究特征：共纳入2013至2025年间发表的25项研究，多数为病例对照设计，主要来自尼日利亚、印度、伊拉克和伊朗等低收入和低中收入国家。乳腺癌诊断在四项研究中通过组织学方法确认，一项通过细胞学检查，一项通过乳腺X线摄影。多数研究评估治疗前或化疗期间患者，疾病分期多为I–IV期。主要使用Sysmex系列自动血液分析仪，对照组多为健康个体，部分研究以良性乳腺疾病患者为对照。
3.2 评估的血液学和炎症参数：多数研究评估核心红细胞指标（血红蛋白、RBC、红细胞压积/红细胞压积、MCV、MCH、MCHC），总白细胞计数及分类参数（尤其是中性粒细胞和淋巴细胞计数）也常被报告，血小板计数在多数研究中被检测，一项研究专门评估炎症生物标志物（IL-6、IL-10、TNF-α）。
3.3 发表偏倚评估：RBC计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、MCHC和血小板计数存在小研究效应证据。经trim-and-fill调整后，RBC计数和淋巴细胞计数仍显著降低，中性粒细胞计数仍显著升高，表明这些关联的方向和统计学显著性对潜在发表偏倚具有稳健性。血红蛋白、红细胞压积、MCV、MCH、WBC、嗜酸性粒细胞、单核细胞和MPV未显示明显发表偏倚。
3.4 敏感性分析：逐一排除单项研究后，效应量变化有限，合并SMD保持相对较窄范围并基本保持效应方向。RBC计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和MPV始终保留主分析中观察到的效应大小和方向。多数参数异质性仍然很高（I2约90%–100%），但I2值在leave-one-out分析中波动极小，表明没有单项研究不成比例地影响研究间变异性。
3.5 血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积和红细胞压积的随机效应荟萃分析：乳腺癌患者血红蛋白水平较低但未达统计学显著性（SMD = ?2.33；95% CI：?5.46至0.80；I2 = 97.3%）。RBC计数显著降低（SMD = ?1.83；95% CI：?3.32至?0.33；I2 = 97.6%）。红细胞压积呈非显著性降低（SMD = ?2.62；95% CI：?7.01至1.78；I2 = 98.8%）。红细胞压积显示统计学显著下降（SMD = ?4.04；95% CI：?8.08至?0.004；I2 = 97.4%）。所有结局异质性均持续较高。
3.6 红细胞指数（MCV、MCH和MCHC）的随机效应荟萃分析：MCV在乳腺癌患者中显著降低（SMD = ?1.150；95% CI：?2.643至?0.343；I2 = 97.7%）。MCH同样显示统计学显著下降（SMD = ?0.992；95% CI：?2.187至?0.204；I2 = 97.4%）。MCHC呈非显著性降低（SMD = ?1.091；95% CI：?2.727至0.545；I2 = 97.7%）。所有红细胞指数异质性均持续非常高。
3.7 总白细胞计数和分类白细胞参数的随机效应荟萃分析：总WBC计数在两组间无显著差异（SMD = 0.252；95% CI：?1.773至2.276；I2 = 98.1%）。淋巴细胞计数显著降低（SMD = ?1.606；95% CI：?3.191至?0.020；I2 = 98.2%），中性粒细胞计数显著升高（SMD = 1.109；95% CI：0.286–1.933；I2 = 97.0%）。单核细胞计数无统计学显著差异（SMD = 0.788；95% CI：?0.285至1.860；I2 = 97.4%），嗜酸性粒细胞计数呈非显著性降低（SMD = ?2.326；95% CI：?5.902至1.249；I2 = 96.8%）。
3.8 血小板计数和平均血小板计数的荟萃分析：总体血小板计数在乳腺癌患者中较低但未达统计学显著性（SMD = ?0.388；95% CI：?1.102至0.326；I2 = 96.9%）。平均血小板体积显著升高（SMD = 0.441；95% CI：0.073–0.808；I2 = 80.7%）。血小板计数异质性明显高于MPV。按治疗状态进行的亚组分析显示，未治疗患者中中性粒细胞计数显著升高（SMD = 1.559；95% CI：0.678–2.439；p = 0.001），血小板计数显著升高（SMD = 0.436；95% CI：0.171–0.702；p = 0.001）；化疗期间MCV显著降低（SMD = ?1.11；95% CI：?2.076至?0.144；p = 0.024），而RBC计数、红细胞压积、WBC和淋巴细胞计数显示较大负效应量但未达统计学显著性。
3.9 乳腺癌患者血清细胞因子：Hussain等人的研究显示病例组三种细胞因子水平均显著高于对照组。IL-6水平病例组为20.59 ± 5.04 pg/mL，对照组为4.41 ± 1.01 pg/mL（p = 0.001）；IL-10水平病例组为8.79 ± 2.34 pg/mL，对照组为2.83 ± 0.73 pg/mL（p = 0.001）；TNF-α水平病例组为25.96 ± 6.92 pg/mL，对照组为4.69 ± 1.58 pg/mL（p = 0.001）。
4 讨论
本荟萃分析表明，中低收入国家乳腺癌与多项血液学参数的持续显著改变相关，反映了伴随恶性肿瘤及其治疗的系统性变化。红细胞指数方面，RBC计数和红细胞压积显著降低，血红蛋白和红细胞压积呈非显著性下降且异质性较大。这些发现与既往关于乳腺癌患者贫血和红细胞量减少的报告一致，可能反映慢性炎症、营养缺乏、骨髓抑制及治疗相关效应的综合作用。MCV和MCH的显著降低提示部分乳腺癌人群存在小细胞低色素性贫血倾向，可能反映铁状态差异、慢性炎症或中低收入国家常见的区域性营养模式。白细胞亚群改变同样显著，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数显著降低，单核细胞计数升高，与既往研究提示的乳腺癌患者免疫失调和炎症细胞群变化一致。治疗前患者中性粒细胞和血小板计数显著升高，而化疗期间MCV显著降低，提示治疗状态对血液学参数具有重要影响。炎症细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α在患者中显著升高，支持系统性炎症在乳腺癌病理生理中的作用。这些发现支持将常规全血细胞计数参数作为资源有限环境中监测疾病负担和系统性炎症的可及且低成本的工具加以整合。研究局限性包括纳入研究的高异质性、方法学质量参差不齐、发表偏倚风险及细胞因子数据有限。未来需进一步研究以明确细胞因子谱特征并建立中低收入国家人群的规范性参考数据。
