非洲微生物性角膜炎或角膜溃疡患者中真菌性角膜炎的汇总患病率：系统综述与Meta分析

《Health Science Reports》：Fungal Keratitis Among Patients With Microbial Keratitis or Corneal Ulcer in Africa: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景与目的：真菌性角膜炎是热带资源有限地区微生物性角膜炎中威胁视力的病因，但其在非洲的疾病负担尚未被系统综合。研究人员估计非洲微生物性角膜炎或角膜溃疡患者中真菌性角膜炎的合并患病率，并总结已报告病原学模式和危险因素。方法：遵循PRISMA 2020，研究人员检索7个数据库，包括PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase和African Journals Online，检索截至2026年6月14日，并于2026年9月27日更新检索（PubMed索引和出版商记录、引文检索），并附引文级筛选日志。纳入报告具有明确分母的真菌性角膜炎病例的非洲观察性研究，并采用JBI患病率清单逐项评价。经Freeman–Tukey变换后，采用DerSimonian–Laird随机效应模型合并患病率；进行95%预测区间（prediction interval, PI）、logit模型敏感性分析、亚组分析、Meta回归和留一法分析。结果：纳入来自10个国家的16项研究（2150例患者中701例真菌性角膜炎）。研究水平患病率范围为5.6%（16/284）至61.9%（167/270）。合并患病率为33.6%（95% CI = 23.6%–44.4%；CI，confidence interval），异质性非常高（I² = 96.1%），95% PI为1.8%–79.6%。logit模型结果为32.3%（95% CI = 23.6%–42.5%）。患病率按地区（撒哈拉以南非洲35.7% vs 北非25.5%；p = 0.50）、分母类型（p = 0.77）、人群定义、抽样、样本量或发表年份均无显著差异，因此异质性仍未得到解释。丝状真菌，主要为Fusarium和Aspergillus，占优势；眼外伤，尤其是植物性物质所致，以及延迟就诊是最常报告的危险因素。结论：在纳入的非洲研究中，平均约三分之一微生物性角膜炎或角膜溃疡患者患有真菌性角膜炎，但如宽预测区间所示，任何单个环境的患病率高度不确定。需要针对环境的微生物学监测、加强角膜微生物学检查和可靠抗真菌药物供应。

1 引言
感染性角膜炎是眼科急症，可导致角膜混浊、视力损害和可预防性盲，延误诊治时可进展为角膜瘢痕、穿孔、眼内炎甚至眼球丧失。真菌性角膜炎是感染性角膜炎中较严重的形式，在热带和亚热带地区尤为重要，常起病隐匿、识别较晚、向基质深层侵袭，且对经验性抗菌治疗反应不佳。其流行病学随气候、农业暴露、社会经济条件、隐形眼镜使用、诊断能力和就医行为而变化；丝状真菌，尤其Fusarium和Aspergillus，在热带地区占优势，而Candida更多与眼表疾病、免疫抑制或既往眼科手术相关。非洲具有大量农村和农业人口、外伤相关眼损伤较常见、角膜微生物学服务有限、转诊路径较长和抗真菌药物可及性受限等特点；既往研究多为单中心、医院为基础，设计、诊断方法、分母定义和微生物学阳性率不一，报告比例差异很大。因此，该研究旨在估计非洲微生物性/感染性角膜炎或角膜溃疡患者中真菌性角膜炎的合并患病率，量化新环境中可预期的研究间变异，探索异质性来源，并总结已报告的病原学模式和危险因素。

2 方法
2.1 方案、注册与报告
本综述按PRISMA 2020报告，遵循JBI患病率系统综述方法学指南，统计报告参考SAMPL及相关指南，并在PROSPERO注册。除注册分析外，还进行95%预测区间（prediction interval, PI）、logit模型敏感性分析、探索性亚组分析和Meta回归（meta-regression），并逐项报告批判性评价。
2.2 检索策略
检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集、Embase、Cochrane Library、African Journals Online和Google Scholar，检索从建库至2026年6月14日，使用条件、病原学和地理相关受控词及自由词，不限日期和语言；2026年9月27日更新检索，并开展引文检索和专家建议补充。
2.3 纳入排除标准
纳入非洲开展的观察性研究（横断面、队列、前瞻性或回顾性医院微生物学研究），对象为微生物性、感染性或化脓性角膜炎或角膜溃疡患者，报告真菌性角膜炎病例数且有明确分母。排除病例报告、仅限真菌性角膜炎的病例系列、综述、社论、无可提取数据的会议摘要、非洲以外研究及无法提取分子分母的研究；多国研究仅在非洲数据可单独报告时纳入。
2.4 研究选择与数据提取
更新检索记录去重后行题摘筛选，潜在合格报告全文评估；同一患者群只计一次。提取第一作者、年份、国家、地区、设计、研究人群、分母类型、分母人数、真菌性角膜炎病例数、真菌及其他分离株、混合感染和报告的危险因素，并由作者核对筛选决定和提取值。
2.5 结局定义
主要结局为真菌性角膜炎患病率，即真菌性角膜炎患者数（单纯真菌或与其他病原混合，按各研究报告）除以研究分母。分母为临床诊断微生物性角膜炎或角膜溃疡患者总数；若研究仅报告培养阳性患者的病原学，则培养阳性患者为分母，并将分母类型作为亚组分析。
2.6 批判性评价
采用JBI患病率数据研究批判性评价九项清单，逐项评为“Yes”“No”“Unclear”或“Not applicable”，按JBI指南不计算总分或数值截断；评价结果逐项报告并定性描述。评价以两种预设方式用于分析：对最可能偏倚患病率的条目（Q2抽样方法、Q3样本量充分性）行亚组分析，并仅纳入九项均为“Yes”的研究行敏感性分析；不因评价排除研究。
2.7 统计分析
研究水平患病率用精确Clopper–Pearson 95%置信区间（confidence interval, CI）计算；比例经Freeman–Tukey双反正弦变换稳定后，采用预设的DerSimonian–Laird随机效应模型（random-effects model）合并，并回变换为百分比及95% CI。异质性用Cochran's Q检验、I²统计量和τ²评估；同时报告95% PI，以估计新的可比环境真实患病率可能范围。因Freeman–Tukey回变换可能不可靠，预设logit变换敏感性分析。预设亚组比较非洲地区（撒哈拉以南非洲 vs 北非）和分母类型（培养阳性 vs 总临床病例）；探索性分析包括人群定义、非洲次区域、抽样方法、样本量充分性、总体评价模式和发表时期。亚组差异用组间Q统计量检验；单变量随机效应Meta回归用于发表年份、对数样本量、分母类型、地区和评价模式，报告系数、p值和解释的组间方差比例（R²）。鉴于研究数少，亚组和Meta回归结果视为假设生成。采用留一法（leave-one-out analysis）检查影响；用漏斗图（funnel plot）和Egger回归检验（Egger's regression test）考察小研究效应，但因每比较少于10项研究而谨慎解释。所有检验双侧α=0.05；分析在Stata 17和Python 3.11中完成并交叉核对。病原学模式和危险因素因定义和效应量不一致而行叙述性总结。

3 结果
3.1 研究选择
数据库检索识别1200条记录，去重200条后筛选1000条，题摘排除925条；75篇全文评估后排除66篇（非非洲27篇、病例报告或综述19篇、无提取真菌分子分母20篇），余9项。引文检索、出版商和PubMed Central记录及专家建议补充41条，去重8条后筛选33条，排除14条，19篇全文评估；其中9项已由数据库识别，3项因无患者数据、无提取分子分母或与纳入乌干达队列重叠而排除，另增7项，最终纳入16项。Leck等仅纳入加纳分支。
3.2 纳入研究特征
16项研究发表于1995—2024年，来自10个国家：埃塞俄比亚4项，加纳、坦桑尼亚、埃及各2项，尼日利亚、塞拉利昂、南非、乌干达、利比亚和马拉维各1项；13项来自撒哈拉以南非洲，3项来自北非。3项以培养阳性患者为分母，13项以全部临床诊断病例为分母；分母24—290例，真菌病例2—167例，合计2150例患者中701例真菌性角膜炎。
3.3 批判性评价
所有研究均使用合适抽样框、描述对象和场所并一致应用方法；除Dago等为临床诊断（Q6评为“Unclear”）外，病例确认均为微生物学。最常见问题为抽样方法不清（9项）、样本量不足（5项，分母均≤50）以及无应答或不完整抽样处理/报告不清（13项）；3项研究九项均为“Yes”。分母定义差异通过分母亚组分析处理，而非纳入清单评分。
3.4 真菌性角膜炎合并患病率
研究水平患病率从5.6%（16/284，埃及Sakr等）至61.9%（167/270，乌干达Arunga等）。随机效应合并患病率为33.6%（95% CI = 23.6%–44.4%），异质性非常高（Q = 388.11，df = 15，p < 0.001；I² = 96.1%；τ² = 0.190）。95% PI为1.8%–79.6%，提示新的非洲环境真实患病率可从很低至约90%。logit模型敏感性分析结果相似，为32.3%（95% CI = 23.6%–42.5%），95% PI为6.8%–75.7%。
3.5 异质性探索
预设分析中，撒哈拉以南非洲合并患病率为35.7%（95% CI = 25.5%–46.5%，13项），北非为25.5%（95% CI = 5.1%–54.5%，3项；p = 0.50）；培养阳性分母为37.4%（95% CI = 11.7%–67.8%），总临床分母为32.8%（95% CI = 22.0%–44.5%）（p = 0.77）。探索性分析均无显著差异：人群定义（p = 0.79）、抽样方法（p = 0.37）、样本量充分性（p = 0.65）、评价模式（p = 0.95）和发表时期（p > 0.99）。按次区域，南部非洲19.9%（95% CI = 4.1%–43.4%，2项）至东非40.4%（95% CI = 23.8%–58.2%，7项），差异无统计学意义（p = 0.49）。Meta回归中，发表年份（p = 0.53）和对数样本量（p = 0.50）均与患病率无关，无协变量解释超过9%的组间方差；每个含3项及以上研究的亚组内I²仍高于78%。因此，可用研究水平变量未能识别异质性来源。
3.6 敏感性分析和小研究效应
留一法合并患病率为31.7%（剔除Arunga等）至36.1%（剔除Sakr等），I²均≥93.9%。仅纳入九项评价均为“Yes”的3项研究，合并患病率为34.5%（95% CI = 4.1%–75.4%）。漏斗图未见明显不对称，Egger检验不显著（p = 0.54）；但16项研究且异质性极高，这些评估把握度有限。
3.7 病原学模式
丝状真菌，尤其Fusarium和Aspergillus，是最常报告的真菌分离株；Candida仅在少数研究中报告。细菌病原包括Staphylococcus、Streptococcus和Pseudomonas；病毒性角膜炎、Acanthamoeba角膜炎和混合感染报告不一致，未行合并。
3.8 报告的危险因素
危险因素定义和测量不一致，故行叙述性总结。最常描述者为眼外伤，尤其植物性或有机物质所致，农业或农村暴露及延迟就诊；既往局部用药（包括传统眼药）、眼表疾病、隐形眼镜佩戴、糖尿病或免疫抑制及既往眼科手术报告较少且不一致。因定义、对照组和效应量不同，未行定量合并。

4 讨论
该16项非洲研究的系统综述发现，平均约三分之一微生物性角膜炎或角膜溃疡患者为真菌性角膜炎（33.6%，95% CI = 23.6%–44.4%）。该均值必须与很宽的95% PI（1.8%–79.6%）结合解释：不同环境真菌性疾病比例差异很大，单用合并均值难以指导单个临床机构。logit模型估计（32.3%）和留一法结果（31.7%–36.1%）表明均值对分析模型和任何单项研究均较稳健。合并均值与热带地区真菌性角膜炎重要性一致，当地农业活动、眼外伤、温暖气候和延迟就医常见；全球综述显示真菌和细菌是角膜感染主要病因且地理变异明显，真菌性角膜炎延误治疗常致角膜盲或眼球丧失。加纳、乌干达、坦桑尼亚和埃塞俄比亚报告较高比例，而南非和埃及一个系列比例较低。异质性很高且未解释；预设因素（地区和分母类型）及反映病例定义、抽样、样本量、评价模式和发表时期的探索性因素均未解释，Meta回归解释的组间方差很少。其他可能驱动因素因报告不一致无法检验：微生物学方法（仅显微镜、不同培养基培养或分子方法）、既往抗菌药物使用降低培养阳性率、三级中心转诊模式、季节及混合感染是否计为真菌。研究数少也限制亚组检验把握度，故无显著差异不应视为同质性证据。分母选择有概念意义：培养阳性分母估计微生物学确诊疾病中真菌占比，临床分母包括培养阴性病例，两者不可互换，尽管本分析未见显著差异。批判性评价主要关注抽样描述、样本量小和覆盖报告不完整，而非病例确认；限制为无评价问题研究未实质改变均值，但仅3项合格，评价亚组未解释异质性。丝状真菌尤其Fusarium和Aspergillus占优势，生物学上合理，与土壤和植物材料外伤相关；细菌病原与真菌同时报告，强调需微生物学确认而非仅凭临床印象。最常报告的危险因素（外伤、植物性损伤、农业暴露和延迟就诊）与全球文献一致，在专科眼科服务可及性有限的非洲农村尤其相关。
4.1 临床和公共卫生意义
由于真菌性角膜炎占角膜炎比例差异很大，每个眼科服务机构应了解本地病原学谱；合并均值支持任何非洲角膜炎患者均应考虑真菌感染，尤其在外伤、农业暴露、延迟就诊或抗菌治疗反应不佳时。加强角膜刮片、显微镜检查和培养能力，在可行时开展分子检测，并保障natamycin等局部抗真菌药可靠供应、清晰转诊路径和眼外伤后早期就诊的社区教育，可减少可避免的角膜盲。
4.2 优势和局限
优势包括多数据库检索并以引文级筛选日志更新、逐项评价与分折关联、报告预测区间和替代模型。局限包括研究数少且多为医院为基础，限制向社区外推并可能过度代表重症或转诊病例；诊断方法、病例定义（包括一项临床诊断）和分母存在差异；异质性未解释；亚组、Meta回归和小研究分析把握度有限。7项合格研究仅通过引文检索等方法发现，数据库检索可能漏检其他合格报告。两项埃塞俄比亚研究来自同一医院但招募时期不同，患者不重叠。许多非洲国家尤其中部非洲仍缺乏数据。
5 结论
平均而言，纳入的非洲研究中真菌性角膜炎约占微生物性角膜炎或角膜溃疡病例的三分之一，但不同环境比例差异很大，任何单一环境真实患病率高度不确定。丝状真菌占优势，外伤、植物性损伤、农业暴露和延迟就诊是最常报告的危险因素。需要采用标准化病例定义、微生物学方法和分母报告的多中心研究，并投资非洲眼科服务的角膜微生物学和抗真菌药物可及性。