《HIV Medicine》：Longitudinal changes in readily available inflammatory markers before and after switching to integrase inhibitor-based antiretroviral therapy in Virologically suppressed people living with HIV: A Nationwide real-world cohort study
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背景：尽管在抗反转录病毒治疗（ART）下持续病毒学抑制，持续免疫激活和系统性炎症仍是慢性HIV感染的关键特征，并导致非AIDS相关发病和死亡增加。常规实验室检测中易获取的标志物，包括CD4/CD8比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（
背景：尽管在抗反转录病毒治疗（ART）下持续病毒学抑制，持续免疫激活和系统性炎症仍是慢性HIV感染的关键特征，并导致非AIDS相关发病和死亡增加。常规实验室检测中易获取的标志物，包括CD4/CD8比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR），已被认为与系统性炎症相关，但其在ART转换后的演变尚未被充分描述。目的：描述病毒学抑制的HIV感染者（PLWH）在转换至以整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础治疗前后炎症标志物的纵向变化，并探索比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（B/F/TAF）与多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）之间的差异。方法：研究人员在AMACS队列中开展了回顾性纵向分析。纳入接受稳定增强型蛋白酶抑制剂（bPI）或非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）为基础方案且病毒学抑制的成人，转换至以INSTI为基础的治疗。使用混合效应模型（mixed-effects models）评估转换前后CD4/CD8比值、NLR和PLR的变化，并按转换后方案进行亚组分析。结果：在2178名潜在合格参与者中，共1641人纳入主要纵向标志物轨迹分析。在两个转换前ART组中，转换后6个月和12个月的PLR值均略低于转换前6个月。然而，转换前后PLR斜率差异无统计学显著性。CD4/CD8比值随时间逐渐升高，无证据显示转换后显著加速，而NLR基本不变。在探索性亚组分析中，转换至B/F/TAF与转换至DTG/3TC的参与者之间未观察到一致的炎症标志物差异，但DTG/3TC亚组NLR呈动态模式。结论：在病毒学抑制的PLWH中，转换至以INSTI为基础治疗后观察到PLR值略低，而CD4/CD8轨迹与持续免疫恢复一致，NLR保持不变。
论文解读：慢性HIV感染即使在有效抗反转录病毒治疗（ART）和持续病毒学抑制下，仍以持续免疫激活和系统性炎症为特征。这种残余炎症状态是非AIDS合并症的重要驱动因素，包括心血管疾病、恶性肿瘤和器官功能障碍，这些已成为HIV感染者（PLWH）发病和死亡的主要原因。专门标志物如IL-6和D-二聚体具有较强预后价值，但常规临床应用仍受限。相比之下，常规实验室易获取指标，如CD4/CD8比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR），已被研究作为与免疫激活和系统性炎症相关的可及指标。CD4/CD8比值反映免疫衰老并与不良临床结局相关；NLR和PLR反映先天免疫和血栓炎症激活的不同方面，并与PLWH心血管风险、恶性肿瘤和死亡相关。ART启动可降低炎症负担，但不同ART策略是否差异调节炎症仍不清楚，尤其在病毒学抑制者转换治疗时。因此，研究人员利用大型全国队列评估转换至以整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础方案后易获取炎症标志物的纵向变化，并探索不同INSTI策略是否与不同炎症轨迹相关。研究在AMACS（Athens Multicenter AIDS Cohort Study，雅典多中心AIDS队列研究）中开展回顾性纵向分析，纳入年龄≥18岁、HIV-1感染、从稳定≥12个月的增强型蛋白酶抑制剂（bPI）或非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）方案转换至INSTI方案者；要求转换前病毒学抑制（HIV-1 RNA<50 copies/mL）至少12个月、转换时CD4≥350 cells/μL，且转换前后至少各有一次CD4/CD8比值、NLR或PLR测量。排除活动性HBV或HCV感染、活动性恶性肿瘤或化疗、其他慢性感染/炎症/自身免疫病、急性感染或炎症状态、严重肝损伤（Child-Pugh C）、终末期肾病或研究期间妊娠者。主要分析共纳入1641人，其中转换前为bPI者879人（53.6%）。研究结论为：转换至INSTI为基础治疗后PLR略低，CD4/CD8轨迹与持续免疫恢复一致，NLR不变；但观察性设计限制因果解释。其意义在于提供全国真实世界纵向证据，提示常规炎症指标在转换后呈选择性、幅度较小的变化，但未确立转换至INSTI具有因果性或广谱抗炎效应。关键技术方法概括（不超过250字）：数据来自AMACS全国开放、持续人群队列，1996年启动，希腊16家HIV-1诊所中14家参与，数据更新至2024年底；采用回顾性纵向分析；以转换至INSTI时点为时间零点，使用线性混合效应模型分析log尺度标志物轨迹，固定效应采用分段样条：转换前至转换前12个月用自然立方样条，转换后12个月以后用自然立方样条，转换前12个月至转换后12个月用带时间零点节点的线性样条；按转换前ART类别设交互项；多变量模型调整性别、转换时年龄、转换前ART启动日历年、转换前方案启动时标志物log基线值、转换前方案暴露时长、AIDS史和他汀使用；亚组分析比较bPI转换至B/F/TAF或DTG/3TC者，采用类似模型。主要分析结果：CD4/CD8比值方面，两个转换前ART组的CD4/CD8比值在随访期间均逐渐升高，且既往NNRTI组始终较高；bPI组估算均值从转换前6个月0.86（95% CI 0.83–0.88）升至转换后6个月0.90（95% CI 0.87–0.93）和12个月0.92（95% CI 0.88–0.95）（p<0.001），NNRTI组从0.98（95% CI 0.95–1.02）升至1.02（95% CI 0.98–1.05）和1.03（95% CI 0.99–1.07）（p<0.001）；转换前后12个月上升斜率无显著差异，未见转换后加速。PLR方面，转换前PLR相对稳定，转换至INSTI后两组均略低；bPI组从转换前6个月98.0（95% CI 95.8–100.2）降至转换后6个月96.4（95% CI 94.2–98.5）和12个月95.3（95% CI 93.0–97.6）（p=0.002），NNRTI组从101.6（95% CI 99.2–104.1）降至98.6（95% CI 96.2–101.0）和96.5（95% CI 94.0–99.1）（p<0.001）；但转换前后PLR斜率差异未达统计学显著。NLR方面，NLR在整个随访期基本稳定，且转换前ART类别间无实质差异；bPI组估算均值1.58、1.57、1.57（p=0.35），NNRTI组1.53、1.52、1.52（p=0.664），转换前后NLR斜率及调整后差异均无统计学显著性。次要分析：从bPI转换至B/F/TAF或DTG/3TC的124名参与者中，CD4/CD8比值轨迹在两种方案后均无显著变化；B/F/TAF组PLR和NLR总体稳定；DTG/3TC组PLR转换前上升、转换后下降但不显著；NLR在转换前显著上升（斜率=0.161；95% CI 0.058–0.264），转换至DTG/3TC后显著下降（p=0.007）；鉴于样本量有限且转换后中位仅2次测量，该结果应视为探索性，不能作为方案特异性效应证据。讨论部分总结：该全国真实世界队列显示，病毒学抑制PLWH从bPI或NNRTI方案转换至INSTI为基础治疗后PLR略低，但转换前后PLR斜率无显著差异；CD4/CD8比值在随访中持续升高，无证据显示转换后加速，NLR基本不变。既往ART转换研究结果异质且呈标志物特异性：SPIRAL亚组中从利托那韦增强PI转换至raltegravir与hsCRP、IL-6、TNF-α和D-二聚体下降相关，另有随机转换研究显示从PI或NNRTI转换至raltegravir后可溶性CD14下降；而当代INSTI二药和三药转换研究多报告小、不一致或标志物特异性变化，无广谱抗炎效应证据。本研究中PLR为唯一转换后显著较低标志物，但绝对差异小、前后斜率无显著差异且无非转换对照，不能解释为转换特异性血栓炎症通路效应；NLR稳定提示该指标反映的炎症过程在转换后未实质改变。CD4/CD8持续上升而无轨迹改变支持免疫恢复主要受病毒抑制持续时间驱动而非特定ART方案。PLR降低幅度 modest：12个月时相对转换前6个月的估算绝对下降在bPI组约2.7单位、NNRTI组约5.1单位；PLR在治疗HIV感染中尚无验证的最小临床重要差异，研究未评估其与后续心血管事件、恶性肿瘤、死亡或其他临床结局的关系，临床相关性不确定。转换后方案在INSTI药物、核苷（酸）类骨架、药物数量和日历时期方面异质，不能解释为INSTI类效应；亚组中B/F/TAF与DTG/3TC无一致差异，DTG/3TC组NLR动态模式因样本小且标志物间不一致，仅为探索性和假设生成。常规指标可用于大型临床队列纵向流行病学评估，但本研究未评估其预后准确性、临床可操作阈值或指导治疗决策能力，其在残余炎症常规监测中的作用仍未确立，需前瞻性验证。局限性包括：回顾性观察性前后设计且无同期非转换对照，不能因果归因；转换原因在组间不同，存在适应证残余混杂；吸烟、体重指数、糖尿病、心血管疾病、肾功能、合并用药变化等详细纵向信息不可用；转换后人群INSTI药物、骨架及二药/三药策略异质；排除条件为回顾性从常规临床记录确定且无中心前瞻性裁定；要求转换前后均有标志物测量可能选择随访更规律者；B/F/TAF与DTG/3TC分析样本小、转换后观察有限，应严格视为探索性。优势包括全国大样本、个体内重复测量和纵向混合效应模型。研究结论翻译：在病毒学抑制的PLWH全国队列中，从bPI或NNRTI为基础方案转换至INSTI为基础治疗后观察到PLR值略低；相反，CD4/CD8比值延续其原有上升轨迹，NLR保持不变。鉴于观察性前后设计、无非转换对照以及PLR降低的绝对幅度较小，这些发现应解释为时间关联，而非治疗转换具有因果性或广谱抗炎效应的证据。需要进一步开展包含对照组、既定炎症标志物和临床结局的研究，以确定这些变化的预后和临床相关性。
