过敏原免疫治疗与36个月过敏性呼吸疾病轨迹：一项目标试验模拟研究

《Immunity, Inflammation and Disease》：Allergen Immunotherapy and 36-Month Allergic Respiratory Disease Trajectories: A Target-Trial

　　

背景：过敏原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）可能改变过敏性呼吸疾病，但其在常规实践中与疾病进展和缓解的关联仍不确定。
材料与方法：研究人员在墨西哥城AlergiaMx的单中心回顾性队列中，利用2020年至2025年数据模拟一项目标试验。研究人员比较了符合AIT条件的患者中，在14天宽限期内启动舌下过敏原免疫治疗（sublingual allergen immunotherapy，SLIT）者与未启动者。随访延长至36个月，并采用倾向评分重叠权重（propensity-score overlap weighting，OW）处理基线混杂。
结果：在2,713例患者中，1,971例启动AIT，742例未启动。加权后疾病恶化发生率分别为46.3%与63.6%（相对危险度[relative risk，RR] 0.73，95%置信区间[confidence interval，CI] 0.65–0.82），持续进展发生率分别为8.4%与17.0%（RR 0.49，95% CI 0.35–0.69）。36个月时，临床缓解率分别为47.0%与18.3%（RR 2.57，95% CI 1.93–3.43），治疗相关缓解率分别为31.7%与5.8%（RR 5.44，95% CI 3.23–9.16）。纵向差异在哮喘控制、生活质量和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）方面有利于AIT。
讨论：启动AIT与36个月内较少恶化、较高缓解以及有利的临床和炎症轨迹相关。这些观察性发现不能确立因果性疾病修饰效应；残余混杂和差异性随访仍可能存在。

研究背景与问题：过敏性呼吸疾病具有异质性病程，过敏性鼻炎和哮喘患者可出现反复急性加重、治疗需求增加、持续控制丧失以及疾病跨器官扩展，而另一些患者可获得持续控制、治疗降级或缓解。因此，仅评估孤立症状或短期生理变化不能完整反映纵向疾病轨迹。AIT不同于以症状为导向的药物治疗，其针对过敏原特异性免疫反应，重复给予临床相关过敏原可促进调节性T细胞和B细胞反应、改变过敏原特异性抗体谱、降低效应细胞反应性并减轻2型炎症，临床获益可能超过主动治疗期，因而被视为可能具有疾病修饰作用的免疫治疗。疾病修饰应改变后续疾病状态的概率，而不仅改善单一终点；哮喘缓解框架整合疾病控制、急性加重负担和治疗需求。但AIT是否在常规实践中使更广泛的过敏性呼吸疾病轨迹转向更少进展、更多缓解和更低治疗强度，仍缺乏充分表征。真实世界比较启动AIT者与未治疗者易受适应证混杂、差异性随访以及 eligibility、治疗分配和时间零点错位影响；目标试验模拟（target-trial emulation，指以观察性数据显式模拟假想随机试验的设计与分析框架）可减少设计相关偏倚。因此，研究人员比较AIT启动与符合条件但未启动者在36个月内的疾病轨迹，假设AIT与更少临床有意义恶化、更高缓解和治疗降级以及逐步有利的临床和炎症轨迹相关。

研究人员开展的研究、结论与意义：研究人员在墨西哥城AlergiaMx过敏与临床免疫专科中心开展单中心回顾性观察性队列研究，模拟比较AIT启动与符合条件未启动的目标试验，纳入2020年至2025年患者并随访至36个月或末次评估。研究纳入医师诊断的过敏性呼吸疾病、临床相关过敏原致敏且具备AIT资格与治疗策略信息的患者；未治疗对照限于临床符合AIT者。主要策略近似意向治疗的治疗策略估计量。结果显示，AIT启动与36个月内更少临床有意义疾病恶化、更多临床缓解和治疗相关缓解、更频繁GINA（Global Initiative for Asthma，全球哮喘防治创议）降级以及逐步有利的哮喘控制、生活质量和FeNO轨迹相关。重要意义在于，该研究以常规实践中的36个月纵向轨迹补充了AIT证据，将恶化与缓解作为相反维度联合评估，但观察性设计不能确立因果性疾病修饰效应。

关键技术方法（不超过250字）：样本队列来源于墨西哥城AlergiaMx过敏与临床免疫专科中心2020—2025年单中心回顾性队列。研究采用目标试验模拟，将14天宽限期内启动SLIT者与符合AIT条件但未启动者比较，时间零点为AIT资格与治疗策略确立的基线评估；随访至36个月。采用倾向评分重叠权重控制基线混杂，以绝对标准化均数差评估平衡；二分类结局用重叠加权改良Poisson回归估计RR及95% CI，计数结局用负二项回归，重复连续结局用重叠加权纵向模型；并进行逆概率删失加权、限制性持续进展终点、扩展倾向模型、共同支持限制、基线哮喘限制和完成随访者等敏感性分析。

研究结果：
3.1 研究人群与目标试验模拟：共识别2,835例患者，2,713例符合预设资格，其中1,971例启动AIT、742例为符合AIT条件但未治疗对照；2,285例基线有医师诊断哮喘，428例为无哮喘的过敏性鼻炎。倾向评分重叠加权改善了协变量平衡，加权后绝对标准化均数差均低于0.10；36个月时1,712/2,713例（63.1%）仍可评估，AIT启动者随访可用率65.2%，未治疗者57.4%。该部分通过队列构建与加权平衡分析说明目标试验模拟人群及随访特征。
3.2 致敏与SLIT特征：在单一过敏原组致敏者中，23%对屋尘螨致敏、45%对树木花粉致敏、32%对其他过敏原致敏；SLIT治疗者中制剂包括屋尘螨65.6%、Cupressus spp. 62.3%、Fraxinus excelsior 48.7%、Quercus spp. 33.7%、Cynodon dactylon 24.0%和其他气传过敏原52.6%，治疗类别不互斥。该部分通过致敏与制剂频率描述说明暴露特征。
3.3 AIT启动与临床有意义疾病恶化：36个月内，加权后临床有意义疾病恶化在AIT启动者为46.3%、未治疗者为63.6%，AIT启动后相对风险降低27%（RR 0.73，95% CI 0.65–0.82）。基线哮喘患者中，AIT启动与较少急性加重（53.0% vs 71.9%）、急诊就诊（15.0% vs 24.3%）、住院（4.7% vs 8.1%）和口服糖皮质激素负担持续增加（7.0% vs 15.3%）相关；排除孤立急性加重后，持续疾病进展仍较少（8.4% vs 17.0%；RR 0.49，95% CI 0.35–0.69）。53.7%的AIT启动者无任何恶化组分，未治疗者为36.4%；至少两个独立恶化组分分别见于6.5%与13.7%。该部分通过加权风险与复合结局分析得出AIT启动与较少恶化相关。
3.4 缓解与治疗降级：在36个月可评估的基线哮喘患者中，临床缓解见于47.0%的AIT启动者和18.3%的未治疗者（RR 2.57，95% CI 1.93–3.43）；治疗相关缓解为31.7% vs 5.8%（RR 5.44，95% CI 3.23–9.16）；36个月GINA降级在AIT启动后更常见（RR 4.20，95% CI 2.76–6.39）。该部分通过缓解定义和GINA降级分析得出AIT启动与更高缓解和治疗降级相关。
3.5 纵向疾病控制、生活质量与气道炎症：组间差异随随访延长而扩大。12、24、36个月时，哮喘控制测试（Asthma Control Test，ACT）调整组间差异分别为+1.34（95% CI 1.19–1.48）、+1.91（1.74–2.08）和+2.12（1.93–2.31）分；哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）差异分别为?0.28（?0.30至?0.25）、?0.40（?0.43至?0.37）和?0.48（?0.51至?0.44）；生活质量差异分别为+0.40（0.36–0.43）、+0.60（0.56–0.64）和+0.69（0.64–0.74）；FeNO差异分别为?4.93 ppb（?5.44至?4.42）、?6.92 ppb（?7.58至?6.26）和?8.03 ppb（?8.73至?7.32）。该部分通过重叠加权纵向模型说明AIT启动与逐步有利的控制、生活质量和炎症轨迹相关。
3.6 稳健性与异质性：主要关联在扩展倾向模型、稳定逆概率治疗加权、共同支持限制、基线哮喘限制和完成36个月随访者分析中不变（RR范围0.72–0.73）；逆概率删失加权缓解估计亦稳定。关联在年龄、性别、致敏状态与负担及诊断表型间大体一致；观察基线严重度增加时可能减弱（交互p=0.049），被视为探索性。该部分通过多种敏感性分析和亚组交互分析说明结果稳健但异质性分析为探索性。

讨论部分总结：讨论指出，主要发现是AIT启动同时与较少恶化和较多缓解相关，较单独任一结局更全面描述观察到的临床轨迹，但不确立因果性疾病修饰效应。复合主要结局涵盖多种恶化表现；除急性加重外，AIT还与较少急诊、住院和全身糖皮质激素负担持续增加相关，排除孤立急性加重后持续进展约减半。研究结果与处方数据库和长期真实世界证据互补，但处方类结局不等同于临床判定的疾病进展或缓解。ACT、ACQ、生活质量和FeNO的逐步分离增加生物学一致性，FeNO作为2型气道炎症可及标志物，其轨迹与以患者为中心和治疗强度结局平行；AIT通过调节性淋巴细胞反应、改变过敏原特异性抗体谱和降低效应细胞反应性诱导过敏原特异性耐受，观察到的时序模式与渐进性免疫调节相容但不能确立。方法学上，资格、治疗决策、时间零点、随访、结局和分析的显式对齐旨在减少永生时间偏倚和现患用户偏倚；将对照限制为临床符合AIT者形成更相关反事实，重叠加权获得良好已测量平衡，但残余混杂和差异性随访仍可能存在。局限性包括动机、依从行为、社会经济状况、医师偏好、专科可及性和未测量疾病复杂性可能同时影响AIT启动与结局；36个月随访可用率在AIT启动者为65.2%、未治疗者为57.4%，选择偏倚方向和幅度不能仅由观察保留率确定；所有治疗者接受SLIT，不能支持舌下与皮下途径比较；书面剂量日志和药瓶制备配送记录不能直接证实每次处方剂量摄入，未提供全队列定量依从性估计；36个月治疗持续时间描述预定疗程而非所有启动者经验证完成；无细胞或分子测量以确立机制。

研究结论翻译：在这项回顾性观察性队列中，启动AIT与较少的临床有意义恶化、较高的36个月缓解率以及更有利的临床和炎症轨迹相关。这些发现与AIT可能具有疾病修饰作用相容，但不能确立因果关系。目标试验模拟和加权处理了部分设计和已测量混杂问题；残余混杂和差异性随访仍可能存在。当前结局不能证明治愈、停药后缓解或AIT停用后获益持续。需要采用标准化暴露表征和治疗后随访的前瞻性研究来评估这些问题。