基于UK Biobank多性状遗传与共定位分析解析神经质、心理困扰、失眠与C反应蛋白的共享遗传结构及生物学通路

《American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics》：Exploring Genetic and Biological Interconnections Between Neuroticism, Psychological Distress, Insomnia, and C-Reactive Protein: Insights From the UK Biobank

　　

心理行为与身体健康性状常共现。既往研究已识别神经质、心理困扰、失眠与炎症生物标志物如C反应蛋白（CRP）之间的关联，但这些关联是否具有遗传基础以及涉及哪些生物学通路仍不清楚。本研究旨在探讨心理行为与身体性状之间的多效性，并检查潜在生物学通路。为识别共享单核苷酸多态性（SNPs），研究人员将CPASSOC SHet和基因组结构方程模型（genomic SEM）应用于UK Biobank的GWAS汇总统计量（Neale Lab；N_neuroticism=293,006；N_{doctor visits for distress}=358,693；N_insomnia=360,738；N_CRP=358,693）。基于位置和表达数量性状基因座（eQTL）注释进行通路富集分析，以探索相关生物学通路。研究人员使用共定位数据评估成对性状间遗传信号的共享。神经质、困扰就诊和失眠之间的遗传相关性为中至高，而CRP与各心理行为性状之间较低。在多性状分析中，未观察到任何基因组区域在所有性状均具有全基因组显著变异，尽管识别出少数区域，其标记在跨性状分析中达到全基因组显著性且所有性状p值<0.001。富集分析突出8p23.1，这是一个富含免疫和发育基因的多态性倒位区域。共定位支持心理行为性状间存在多个共享因果变异，而与CRP共享有限。这些发现提示，心理行为与系统性炎症性状的共现仅由共享常见变异遗传学弱解释，强调非遗传机制。

心理行为与身体健康性状常共现。既有研究提示神经质（neuroticism，一种以负性情绪倾向为特征的相对稳定人格特质）、心理困扰（psychological distress）、失眠（insomnia）与系统性炎症标志物C反应蛋白（CRP）之间存在表型关联，但这些关联是否具有共享遗传基础及涉及哪些生物学通路尚不清楚；既往研究对CRP与心理行为性状的遗传重叠证据亦不一致，且缺乏跨四性状的SNP水平共享位点、基因和通路图谱。因此，研究人员利用UK Biobank的GWAS汇总数据，结合多性状遗传分析与共定位及功能注释，旨在区分共享与性状特异信号，并判断其是否汇聚于脑相关神经元环路、免疫过程或二者兼有。研究结论提示，神经质、心理困扰和失眠之间遗传相关较高，而CRP与三者遗传相关低；四性状共享常见变异遗传学证据有限，表型共现可能更多反映非遗传通路和/或基因—环境互作。其意义在于缩小可能贡献共享易感性的位点集合，并为整合多变量发现、共定位和功能注释的跨表型研究提供框架。

关键技术方法（不超过250字）：样本来自UK Biobank（英国生物样本库；>500,000名参与者，平均57岁，2006—2010年招募）经Neale Lab处理的欧洲血统GWAS汇总统计量；共定位另用ColocDB中独立GWAS数据。研究人员采用连锁不平衡得分回归（LDSC）估计SNP遗传力（h²_SNP）与遗传相关（r_g）；采用CPASSOC SHet和genomic SEM进行多性状分析；采用ColocDB评估共享因果变异；采用SNPNexus、FUMA、Enrichr及WikiPathways 2024 Human进行GWAS后注释和通路富集。

研究结果如下。3.1 单性状GWAS汇总统计结果：通过Manhattan图和QQ图及LDSC截距评估，四性状均显示多基因信号，基因组膨胀因子λ为1.21—1.37；心理性状LDSC截距接近1，CRP截距为1.12（SE=0.04），提示CRP可能存在残余混杂，但总体关联主要由真实遗传信号驱动。3.2 SNP遗传力与遗传相关：通过LDSC估计，h²_SNP为神经质0.112（SE=0.006）、困扰就诊0.08（SE=0.004）、失眠0.064（SE=0.003）、CRP 0.168（SE=0.04）；神经质与困扰就诊r_g=0.67（SE=0.04，p=3.11×10^?74），失眠与困扰就诊r_g=0.44（SE=0.03，p=7.71×10^?37），失眠与神经质r_g=0.44（SE=0.03，p=1.72×10^?42）；CRP与困扰就诊、神经质、失眠的r_g分别为0.12、0.06、0.16，除神经质—CRP外，Bonferroni校正后其余相关仍显著。3.3 多性状分析结果：通过探索性因子分析（EFA）和确认性genomic SEM，共同遗传因子解释四性状41.3%方差，因子载荷为神经质0.82、困扰就诊0.82、失眠0.54、CRP 0.13；确认模型拟合良好（χ²(2)=36.97，p<0.001；CFI=0.981；SRMR=0.033），标准化载荷分别为0.79、0.82、0.57、0.16。CPASSOC SHet识别536个全基因组显著SNPs并聚为16个独立lead SNPs，genomic SEM识别149个SNPs并聚为4个独立lead SNPs，且后者均被前者捕获；未观察到所有性状均全基因组显著的区域；采用p<10^?4严格阈值时，CPASSOC SHet识别28个变异（4个区域），genomic SEM识别12个变异（2个区域），p<10^?5时无变异保留。3.4 共定位结果：通过ColocDB的PP3与PP4评估，心理行为性状间多个区域有强共享因果变异证据；CRP相关区域重叠有限，8p23.1的rs7837587在神经质—CRP分析中PP3=0.62、PP4=0.38，更支持不同因果变异；未发现CRP与预设失眠或困扰就诊数据集的对应共定位信号；部分CRP—神经质比较在染色体6和18支持单一共享因果变异；TCF4区域失眠与困扰就诊更支持不同信号（PP3=0.78，PP4=0.22）。3.5 GWAS后注释结果：通过SNPNexus、FUMA、Enrichr和WikiPathways分析，基于CPASSOC SHet在14个基因组区域识别16个独立lead SNPs，12个区域为一个lead信号，8p23.1等区域存在多个独立lead SNP（rs61656398、rs9650651）；位置注释未发现显著通路，eQTL注释显著富集8p23.1 Copy Number Variation Syndrome（WP5346），涉及RP11、MSRA、FAM167A、TNKS、PINX1、SLC35G5、MTMR9、PRSS55、SOX7、XKR6；排除8p23.1后未发现显著通路。

讨论部分总结：研究人员认为，三个心理行为性状间遗传相关中至高，而CRP与之遗传相关弱，且CPASSOC SHet中效应方向在心理行为性状间总体一致、CRP则呈混合方向；genomic SEM中CRP载荷弱，共定位亦支持心理行为性状间共享更强、与CRP共享有限。因此，CRP与心理行为结局的表型关联可能更多反映环境因素、基因—环境互作或状态依赖生理过程，而非实质性共享遗传病因。8p23.1为富含免疫与发育基因的多态性倒位区域，长程连锁不平衡可能使表观共享反映多个连锁因果变异；共定位未支持四性状由单一共享变异解释，因而不能自信指定连接CRP与心理行为性状的效应基因。局限性包括未直接检验环境机制、主要多变量分析依赖单一Neale Lab数据源、仅纳入欧洲血统个体。

研究结论（Conclusion）翻译：本研究显示，神经质、心理困扰和失眠之间存在相对较高的遗传相关。相反，CRP与这些性状的遗传相关低得多，与共定位结果一致，提示共享遗传结构减少。使用CPASSOC（SHet）和genomic SEM，研究人员仅观察到少量跨性状信号。这支持炎症与心理行为结局之间的表型联系常反映非遗传通路和/或基因—环境互作。通路分析突出8p23.1倒位区域，但其结构复杂性和长程连锁不平衡意味着表观重叠可能反映多个连锁因果变异，强调条件精细定位（conditional fine-mapping）和倒位感知分析（inversion-aware analyses）的必要性。总体而言，本研究结果缩小了可能贡献共享易感性的位点集合，并为未来结合多变量发现、共定位和功能注释的跨表型研究提供框架。