先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）表型谱的环境风险因素：多队列病例对照与荟萃分析

《Kidney International Reports》：Environmental risk factors across the phenotypic spectrum of CAKUT

　　

背景：先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）涵盖一系列病因多因素的出生缺陷。研究人员研究了CAKUT的环境风险因素，并探讨了表型特异性关联。方法：在这项病例对照研究中，研究人员分析了两个队列，共纳入2,118例CAKUT病例和2,740例对照。暴露和混杂因素信息通过问卷获得。研究人员采用多重插补处理缺失值，并为每个潜在风险因素选择混杂因素。进行logistic回归分析以获得比值比（OR）及95%置信区间（CI）。研究人员将研究特异性估计值与两项既往发表研究进行荟萃分析合并，并按CAKUT表型进行亚组分析。结果：与CAKUT最强的关联为CAKUT家族史（校正OR（aOR）4.6，95% CI 3.2–6.8）。其他风险因素包括较年轻的母亲年龄（aOR 1.4，95% CI 1.1–1.9）、超重（aOR 1.2，95% CI 1.0–1.3）、肥胖（aOR 1.3，95% CI 1.1–1.6）、妊娠期糖尿病（aOR 1.5，95% CI 1.1–2.1）、通过体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）受孕（aOR 1.6，95% CI 1.2–2.2），以及相较于春季，在夏季（aOR 1.2，95% CI 1.0–1.4）或冬季（aOR 1.2，95% CI 1.0–1.4）受孕。这些关联大多见于所有亚组，但部分风险因素似乎具有表型特异性。结论：本研究中家族史与CAKUT之间的强关联提示遗传因素在CAKUT病因学中起重要作用。此外，部分环境风险因素似乎与所有CAKUT表型相关，而其他因素则因亚组而异，凸显了开展表型特异性研究的必要性。

先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT，涵盖肾脏和尿路出生缺陷的一组疾病）是胚胎期肾脏和尿路发育扰动所致的一组异常，患病率约为每1,000次出生3–6例，是儿童肾衰竭的首要原因，占儿童终末期肾病病例的40%–60%。其病因具有多因素性，涉及环境、遗传和表观遗传因素；虽已发现超过50个CAKUT相关基因，但≥80%患儿的病理生理仍不明确。既往关于环境及父母风险因素的研究结果不一致，例如母亲肥胖、糖尿病、孕期吸烟或饮酒、母亲年龄等；这些不一致部分可能源于不同研究采用的CAKUT表型差异较大、胚胎学起源不同，以及既往研究样本量常相对较小。因此，研究人员旨在大型队列中识别与CAKUT相关的环境风险因素，并探讨风险因素与特定CAKUT表型之间的关联，以协助患者及家庭咨询，并提供可能最终有助于预防CAKUT发生的机制线索。

研究人员在ArtDECO联盟框架下，利用AGORA数据与生物样本库，结合两项既往发表研究及Original AGORA组和Updated AGORA组，共分析2,118例CAKUT病例和2,740例对照，开展病例对照研究、logistic回归分析和荟萃分析。研究结论显示，家族史与CAKUT的关联最强（aOR_pooled 4.6），提示遗传因素在CAKUT病因中起重要作用；此外，较年轻母亲年龄、母亲超重、肥胖、妊娠期糖尿病、IVF/ICSI受孕以及夏季或冬季受孕与CAKUT风险相关，素食或纯素饮食则呈较低风险。多数关联见于所有亚组，但部分风险因素似乎具有表型特异性。该研究强调CAKUT的多因素病因及表型异质性，提示需开展表型特异性研究，并为基因-环境相互作用研究、风险预测和预防策略提供依据。

关键技术方法（不超过250字）：基于ArtDECO联盟的AGORA数据与生物样本库，纳入两项既往发表研究（后尿道瓣膜（PUV）407例、单侧功能性肾脏（SFK）434例）以及Original AGORA组和Updated AGORA组；病例来自荷兰学术医院，对照来自约40个市镇和15所小学。通过问卷获取暴露与混杂信息，采用多重插补处理缺失值，基于有向无环图（DAG，用于表示因果关系的图形工具）为每个暴露选择最小充分混杂集，行logistic回归获得（a）OR及95% CI，并以随机效应荟萃分析合并Original与Updated组估计，按CAKUT表型行亚组分析。

研究结果：
研究人群：通过纳入排除流程，排除已知遗传原因或综合征表现者、父母报告重大结构出生缺陷的对照、兄弟姐妹以及问卷完成<50%者；Original AGORA组因病例与对照出生年份差异按1:2匹配，得到1,035例病例和2,070例对照，Updated AGORA组为1,083例病例和670例对照，合计2,118例病例和2,740例对照。病例中男孩比例较高；Updated AGORA组母亲教育水平更高且缺失更常见。

风险因素：通过logistic回归及随机效应荟萃分析，家族史与CAKUT关联最强（aOR_pooled 4.6，95% CI 3.2–6.8），似见于所有有足够暴露病例的亚组。较年轻母亲（<25岁）aOR_pooled 1.4（95% CI 1.1–1.9）；母亲超重（体质指数（BMI）25.0–30.0 kg/m²）aOR_pooled 1.2（95% CI 1.0–1.3）、肥胖（BMI ≥30.0 kg/m²）aOR_pooled 1.3（95% CI 1.1–1.6）；妊娠期糖尿病aOR_pooled 1.5（95% CI 1.1–2.1）；IVF/ICSI受孕aOR_pooled 1.6（95% CI 1.2–2.2）；与春季相比，夏季和冬季受孕aOR_pooled均为1.2（95% CI 1.0–1.4）；素食或纯素饮食aOR_pooled 0.7（95% CI 0.5–1.0）。亚组分析中大多数关联总体一致，但较年轻母亲与重复系统、超重与重复系统或梗阻性尿路病变（OU）、肥胖与OU未见关联；VUR与夏季受孕的关联例外。亚组特异性结果包括：整个病因期吸烟与肾脏发育不良（KHD）呈边缘关联（aOR_pooled 1.3，95% CI 1.0–1.8），其他期吸烟与KHD关联为1.5（95% CI 1.0–2.2）；其他期饮酒与KHD风险降低相关（aOR_pooled 0.8，95% CI 0.6–0.9）；按推荐使用叶酸与KHD风险降低相关（aOR_pooled 0.7，95% CI 0.6–0.9），次优叶酸使用与OU风险降低相关（aOR_pooled 0.7，95% CI 0.5–1.0）；孕期感染仅与膀胱输尿管反流（VUR）显著相关（aOR_pooled 1.4，95% CI 1.1–1.9）。

讨论部分总结：该大样本病例对照研究结合四个数据集，发现多数环境关联见于所有亚组，但部分仅在特定表型中显著。家族史强关联支持多数CAKUT应被视为受环境暴露影响的复杂（表观）遗传状态，需全基因组关联研究探讨基因-环境基础。肥胖结果与Jadresi?等荟萃分析OR_pooled 1.14相近，机制涉及高血糖干扰输尿管芽、炎症及类固醇激素变化。IVF/ICSI关联与辅助生殖技术（ART）与泌尿生殖异常相关的研究一致，上尿路异常似更明显，机制可能为表观遗传改变。较年轻母亲年龄无明确生物机制，可能反映未捕获的生活方式或社会经济因素。夏季/冬季受孕关联与空气污染和感染季节性及Luteijn等夏季水肾和尿路缺陷高峰部分一致；冬季风险可能由感染高峰解释。吸烟总体无关联但KHD显著，与Zhang等肾畸形OR 1.30一致，社会期望偏倚可能低估关联。叶酸结果不一致，KHD保护效应与小鼠叶酸缺乏降低肾重、补充缓解肾发育受损的研究相符。感染/发热总体OR增加但仅VUR显著，校正家族史后仍相同；Abe等报道流感与多囊性发育不良肾（MCDK）、Waller等报道流感伴发热与肾缺如/发育不良有关。不同队列风险因素变异，叶酸和感染差异多可由表型变异解释，其他变量在亚组仍不一致，需大型研究。优势为近3,000例表型明确的CAKUT患者可支持亚组分析，并使用DAG确定最小充分混杂集。局限包括平均约15%缺失值采用多重插补、选择与回忆偏倚、对照同地区可能低估风险、教育差异提示残余混杂、按出生年份匹配、问卷未聚焦肾脏胚胎阶段导致暴露错分、吸烟宽分类无剂量频率、对照未诊断CAKUT可能低估关联；区分遗传与环境贡献困难，因未识别单基因、环境因素部分可遗传及共享遗传易感可能混杂，需系统遗传筛查；多数参与者为欧洲祖先，外推受限。

研究结论翻译：总之，本研究提示若干环境因素在CAKUT病因学中发挥作用。即使在排除单基因或综合征性病例后，家族史与所有CAKUT表型之间的强关联仍强调CAKUT的发生是多因素的，包括遗传因素、环境因素及其相互作用。未来研究应探讨基因-环境相互作用是否在CAKUT发生的两次打击模型中起作用。此外，本研究表明CAKUT的病因在特定表型之间存在差异。本研究属于首批规模足以探讨CAKUT表型间差异的研究之一，结果提示CAKUT表型的异质性可能是文献中结果高度不一致的原因之一。然而，本研究的亚组分析结果应视为探索性，表型特异性关联的差异应谨慎解释。因此，研究人员强调需要大规模合作以理解CAKUT的复杂病因，从而为CAKUT患儿及其家庭成员的风险个体化预测和预防策略奠定基础。这些大规模研究未来可考虑纳入参与欧洲参考网络（ERN）登记和欧洲健康数据空间建设的患者。