Remibrutinib对比特立氟胺治疗复发型多发性硬化的疗效与安全性：两项相同设计的随机、双盲、双模拟、活性对照III期试验（REMODEL-1和REMODEL-2）

《The Lancet》：Remibrutinib versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis (REMODEL-1 and REMODEL-2): two randomised, phase 3 trials

　　

背景：Remibrutinib是一种高选择性、强效、共价、可透过中枢神经系统（CNS）的口服布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）抑制剂。研究人员评估了remibrutinib在成人复发型多发性硬化（relapsing multiple sclerosis）患者中的疗效和安全性。

方法：REMODEL-1与REMODEL-2是两项设计相同、随机、双盲、双模拟、活性对照药对照、平行组、事件驱动的III期试验，在46个国家的407个中心开展。年龄18–55岁、复发型多发性硬化、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分为0–5·5且具有近期疾病活动证据的患者，通过交互式响应技术按1:1随机分配至口服remibrutinib 100 mg每日两次或特立氟胺（teriflunomide）14 mg每日一次。随机化按地理区域、MRI队列参与情况和多发性硬化亚型分层。患者、中心研究者和试验团队对治疗分配设盲。主要终点为年化复发率（annualised relapse rate, ARR），定义为随访至30个月期间每患者年确认的多发性硬化复发次数，并在所有随机分配患者中评估。这些试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05147220与NCT05156281），正在进行，未招募。

结果：2021年12月13日至2025年12月30日，筛查2632例患者，随机分配2007例。REMODEL-1纳入1000例患者（remibrutinib 502例，特立氟胺498例；平均年龄38·2岁，女性666例[66·6%]，男性334例[33·4%]）；REMODEL-2纳入1007例患者（remibrutinib 504例，特立氟胺503例；平均年龄39·0岁，女性675例[67·0%]，男性332例[33·0%]）。remibrutinib组ARR显著低于特立氟胺组：REMODEL-1为0·073对0·112（率比[rate ratio, RR] 0·648 [95%置信区间（confidence interval, CI）0·453–0·927]；p=0·018），REMODEL-2为0·080对0·116（RR 0·688 [0·487–0·972]；p=0·034）。最常见不良事件（adverse event, AE）为上呼吸道感染（remibrutinib组1006例中132例[13·1%] 对特立氟胺组1001例中137例[13·7%]）、鼻咽炎（92例[9·1%] 对123例[12·3%]）、腹泻（84例[8·3%] 对109例[10·9%]）和脱发（58例[5·8%] 对135例[13·5%]）。导致治疗中止的AE在remibrutinib组较少（31例[3·1%] 对特立氟胺组58例[5·8%]）。remibrutinib的安全性特征与其他适应症一致，包括无肝脏安全性担忧。

解释：remibrutinib在复发型多发性硬化患者中优于特立氟胺，同时维持良好的安全性特征。这些发现支持remibrutinib作为复发型多发性硬化潜在的新型口服治疗选择。

资助：Novartis。

Heinz Wiendl等开展的REMODEL-1和REMODEL-2研究发表于《The Lancet》。研究背景为：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是CNS慢性炎症性和神经退行性疾病，特征包括脱髓鞘、轴索损伤和神经元丢失，导致复发及逐渐残疾累积；复发型多发性硬化约占诊断的85%。尽管早期复发型疾病以急性局灶性炎症活动为突出特征，但越来越多证据表明外周免疫激活与CNS区室化炎症从早期即并存，并贯穿疾病全程参与残疾累积。现有疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT）主要作用于外周免疫机制且CNS穿透有限；持续CNS区室化炎症涉及B细胞及巨噬细胞、小胶质细胞等髓系细胞，被认为参与包括独立于复发活动的进展在内的持续残疾累积。BTK表达于B细胞及巨噬细胞、小胶质细胞等髓系细胞，这些细胞在MS发病机制中具有关键作用，因此靶向BTK有望同时调节外周介导和CNS区室化炎症，以应对复发活动和残疾进展。研究人员因此开展两项相同的III期随机、双盲、双模拟、活性对照、平行组、事件驱动试验，评估remibrutinib对比特立氟胺在成人复发型多发性硬化中的疗效与安全性。研究结论为remibrutinib在降低复发方面优于特立氟胺，并显示对确认残疾进展和MRI疾病活动等结局的获益及良好安全性，支持其作为潜在新型高效口服治疗选择；该研究为BTK抑制剂在MS中的证据增加重要III期随机对照数据。

关键技术方法概括（不超过250字）：研究为两项设计相同的随机、双盲、双模拟、活性对照、平行组、事件驱动III期试验，样本来自46个国家407个中心，筛查2632例、随机2007例，REMODEL-1和REMODEL-2分别随机1000例和1007例；入组18–55岁复发型多发性硬化、EDSS 0–5·5且有近期疾病活动证据者，按1:1经交互式响应技术分配至remibrutinib 100 mg每日两次或特立氟胺14 mg每日一次，并按地理区域、MRI队列参与和MS亚型分层；采用双模拟设盲，主要终点ARR在全部随机分配人群中分析；设置MRI队列，评估EDSS、MRI和血清神经丝轻链，复发由独立盲法裁定委员会确认；统计分析采用负二项回归、Cox比例风险模型、重复测量模型和logistic回归，并进行预设汇总分析；独立数据监测委员会及独立肝病评估委员会参与安全性监督。

研究结果：

患者人群与基线特征：共筛查2632例并随机分配2007例，REMODEL-1为1000例（remibrutinib 502例、特立氟胺498例），REMODEL-2为1007例（remibrutinib 504例、特立氟胺503例）；REMODEL-1中721例（72·1%）、REMODEL-2中632例（62·8%）参与MRI队列。主要分析临床截止日期分别为2026年7月21日和2026年7月22日。Core Part中位治疗暴露在REMODEL-1为681·0天（IQR 407–837）对670·5天（341–834），REMODEL-2为711·5天（415–837）对693·0天（332–836）。总体人群代表广泛复发型多发性硬化患者，组间基线总体均衡。

主要终点：通过两项随机对照试验的全分析集评估ARR，remibrutinib较特立氟胺显著降低ARR。REMODEL-1 adjusted ARR为0·073（95% CI 0·055–0·097）对0·112（0·087–0·145），RR 0·648（95% CI 0·453–0·927；p=0·018），相对降低35·2%；REMODEL-2为0·080（0·061–0·105）对0·116（0·091–0·149），RR 0·688（0·487–0·972；p=0·034），相对降低31·2%。

关键次要终点（个体试验）：通过MRI分析集评估MRI活动，remibrutinib较特立氟胺显著降低新发或扩大T₂病灶年化率：REMODEL-1为0·94（95% CI 0·73–1·22）对2·71（2·12–3·48），RR 0·35（0·25–0·48；p<0·0001），相对降低65·3%；REMODEL-2为0·82（0·64–1·05）对2·77（2·22–3·45），RR 0·30（0·21–0·41；p<0·0001），相对降低70·3%。每扫描钆增强T₁病灶平均数量：REMODEL-1为0·08（0·06–0·11）对0·24（0·18–0·31），RR 0·34（0·22–0·51；p<0·0001），相对降低66·3%；REMODEL-2为0·07（0·05–0·10）对0·21（0·16–0·27），RR 0·34（0·23–0·50；p<0·0001），相对降低66·2%。第12个月血清神经丝轻链（serum neurofilament light chain）几何均值：REMODEL-1为11·57 pg/mL（11·17–11·98）对12·73 pg/mL（12·28–13·19），几何均值比0·91（0·87–0·95；p=0·0001）；REMODEL-2为12·05 pg/mL（11·63–12·49）对13·00 pg/mL（12·53–13·48），几何均值比0·93（0·88–0·98；p=0·0036）。

预设汇总分析的关键次要终点：通过两项试验预设汇总分析评估确认残疾进展（confirmed disability progression, CDP）和NEDA-3。3个月CDP的24个月Kaplan–Meier估计为11·7%对14·1%，风险比（hazard ratio, HR）0·80（95% CI 0·61–1·04；p=0·090），风险降低20·5%但无统计学显著性；6个月CDP为7·7%对10·5%，HR 0·70（0·51–0·98；p=0·038），风险降低29·2%且为名义显著。达到无疾病活动证据-3（No Evidence of Disease Activity-3, NEDA-3，即无确认复发、6个月CDP及MRI新发或扩大T₂病灶）的患者比例，remibrutinib组为55·0%（367/667）对特立氟胺组32·1%（220/686），比值比（odds ratio, OR）2·81（95% CI 2·22–3·55；p<0·0001），为名义显著。

安全性：通过安全性人群评估，AE在remibrutinib组1006例中800例（79·5%）、特立氟胺组1001例中816例（81·5%）。常见AE包括上呼吸道感染132例（13·1%）对137例（13·7%）、鼻咽炎92例（9·1%）对123例（12·3%）、腹泻84例（8·3%）对109例（10·9%）、脱发58例（5·8%）对135例（13·5%）。严重不良事件（serious adverse event, SAE）为60例（6·0%）对70例（7·0%），导致治疗中止的AE为31例（3·1%）对58例（5·8%）。remibrutinib组死亡2例（0·2%），特立氟胺组0例；1例为意外一氧化碳中毒（排除自杀），1例为自杀，研究者均评估与治疗无关。感染为489例（48·6%）对496例（49·6%），严重感染23例（2·3%）对13例（1·3%），无机会性感染。出血事件128例（12·7%）对67例（6·7%），主要为皮肤黏膜事件，包括瘀点41例（4·1%）和挫伤23例（2·3%）；细胞减少85例（8·4%）对139例（13·9%）。新发丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）>3×正常上限（upper limit of normal, ULN）为20例（2·0%）对73例（7·4%），remibrutinib组无ALT >3×ULN且总胆红素>2×ULN（Hy's law）病例。独立肝病评估委员会认为未观察到remibrutinib在复发型多发性硬化中的药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）风险。总体安全性特征与其他适应症一致。

讨论部分总结：作者指出，remibrutinib在ARR、炎症性脑病灶和血清神经丝轻链方面较特立氟胺显著降低，并在残疾进展方面显示临床意义，3个月CDP风险降低未达统计学显著，6个月CDP风险降低为名义显著；NEDA-3达标比例更高。remibrutinib治疗下复发活动很低，约每13年一次复发。尽管MS试验中临床疾病活动率随时间下降，remibrutinib仍相对活性对照药特立氟胺显示临床意义和统计学显著疗效，且耐受性良好，总体安全性与其它研究适应症一致。持续疾病活动和残疾累积仍是复发型多发性硬化治疗挑战，需要同时有效调节外周和CNS区室化炎症的便利疗法；remibrutinib不耗竭B细胞，停药后BTK信号恢复，可能提供治疗灵活性。与其他BTK抑制剂相比，evobrutinib和tolebrutinib在III期试验中未显示较特立氟胺降低ARR的优势，fenebrutinib在FENhance试验中降低ARR和MRI疾病活动；REMODEL显示ARR和CDP降低及良好安全性，支持remibrutinib在BTK抑制剂类别中的差异化特征。其他BTK抑制剂曾引起DILI担忧，而remibrutinib新发肝酶升高少见、短暂且可逆，无Hy's law病例，独立肝病评估委员会认为无观察到DILI风险。出血事件更多但主要为皮肤黏膜事件，细胞减少更少。研究局限性包括缺乏remibrutinib长期随访，正在进行的开放标签扩展部分至多5年将提供持续疗效和长期安全性数据；试验也不允许直接推断remibrutinib与其他MS疗法的疗效比较。总体而言，REMODEL-1和REMODEL-2支持remibrutinib作为复发型多发性硬化潜在新型高效口服治疗选择，在复发、MRI和残疾结局方面优于特立氟胺并具良好安全性。

研究结论翻译：remibrutinib在复发型多发性硬化患者中优于特立氟胺，同时维持良好的安全性特征；这些发现支持remibrutinib作为复发型多发性硬化潜在的新型口服治疗选择。