《Letters in Drug Design & Discovery》：Screening natural medicine-food homology substances for ameliorating obesity based on network pharmacology, molecular docking and molecular dynamics simulation
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肥胖是一种以脂肪组织过度蓄积和/或分布失调为特征的复杂慢性多因素代谢性疾病，对健康产生不利影响。肥胖通常采用体重指数（BMI）进行评估，BMI≥30 kg/m2与发病率和死亡风险增加明确相关。由于肥胖常与高血压、血脂异常和胰岛素抵抗共存，许多肥胖个体表现出代谢
肥胖是一种以脂肪组织过度蓄积和/或分布失调为特征的复杂慢性多因素代谢性疾病，对健康产生不利影响。肥胖通常采用体重指数（BMI）进行评估，BMI≥30 kg/m2与发病率和死亡风险增加明确相关。由于肥胖常与高血压、血脂异常和胰岛素抵抗共存，许多肥胖个体表现出代谢和心血管危险因素聚集，即代谢综合征。此外，肥胖诱导慢性低度炎症状态，损害血管内皮功能和神经认知表现，导致阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等严重并发症及全因死亡率显著升高。作为重大全球公共卫生挑战，全球疾病负担肥胖合作组织估计全球超过10亿人受肥胖影响。尽管药物和手术干预在短期内显示出显著疗效，但其长期应用常受胃肠道紊乱、营养不良、手术并发症和体重反弹等不良反应限制。相比之下，基于“药食同源”（food as medicine）或“药食同源”（MFH）理念的疗法反映了回归自然绿色健康促进生活方式的食物需求，为体重管理和代谢改善提供了有前景的替代方案。研究人员利用网络药理学和先进数据挖掘技术，系统筛选具有潜在抗肥胖功效的中国特有MFH物质，构建核心“化合物-靶点”相互作用网络以阐明其治疗肥胖的复杂机制，并通过分子对接和分子动力学（MD）模拟验证关键活性成分、识别核心治疗靶点并绘制相关信号通路。研究基于2025年国家卫生健康委员会（NHC）药食同源目录，鉴定出ADRB2、DPP4、PTGS2和PPARG为肥胖核心治疗靶点；木犀草素-靶点复合物在5 ns内达到稳定，其中ADRB2最为稳定，其余靶点表现出灵活性差异。该研究为抗肥胖功能食品和天然药物提供了计算预测与假说。
论文解读
一、研究背景与意义
肥胖是一种以脂肪组织过度蓄积和分布异常为特征的复杂慢性代谢性疾病，全球患病人数已超过10亿，构成重大公共卫生挑战。肥胖常与高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等代谢综合征组分共存，并诱导慢性低度炎症，损害血管内皮功能和神经认知表现，导致阻塞性睡眠呼吸暂停等严重并发症和全因死亡率显著升高。尽管现有药物和手术手段在短期内显示疗效，但其长期应用受胃肠道不良反应、营养不良、手术并发症和体重反弹等限制。药食同源（MFH）物质兼具营养与治疗双重功能，基于长期食用历史具有较高安全性，为肥胖防治提供了有前景的替代策略。然而，MFH物质抗肥胖的活性成分、作用靶点和分子机制尚缺乏系统阐明。因此，研究人员基于2025年国家卫生健康委员会发布的106种MFH目录，整合网络药理学、分子对接和分子动力学模拟，系统筛选具有抗肥胖潜力的MFH物质并阐明其作用机制，为开发抗肥胖功能食品和天然药物提供科学依据。
二、研究内容与结论概述
研究人员从8个公共数据库检索肥胖相关靶点，经去重后获得217个关键靶点；以口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18为阈值筛选活性成分，鉴定出63个与肥胖相关的靶点、63种中药（如甘草、桑叶）和272个活性化合物。通过构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络、基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析、“中药-活性成分-关键靶点”网络拓扑分析，鉴定出核心中药甘草、13个核心活性化合物和4个枢纽靶点。分子对接和100 ns分子动力学模拟验证了核心化合物与靶点的结合稳定性。该研究为MFH物质抗肥胖功能食品和天然药物的开发奠定了数据基础。
三、关键技术方法
研究人员主要运用以下关键技术方法：其一，网络药理学方法，从TCMSP、GeneCards、DisGeNET、DrugBank、OMIM、TTD、CTD和PharmGKB等8个公共数据库检索肥胖相关靶点，利用STRING数据库构建PPI网络，采用DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析，使用Cytoscape软件及其CytoHubba插件构建和分析“中药-活性成分-关键靶点”网络并进行拓扑参数计算。其二，分子对接技术，采用AutoDock Vina程序评估13个核心活性成分与4个枢纽靶点蛋白（ADRB2、DPP4、PTGS2、PPARG）的结合亲和力，使用PyMOL软件可视化最优结合构象。其三，分子动力学模拟，使用GROMACS软件对木犀草素与4个靶点的复合物进行100 ns模拟，通过均方根偏差（RMSD）、均方根波动（RMSF）和回旋半径（Rg）评估复合物稳定性。
四、研究结果
4.1 肥胖相关靶点筛选
研究人员以“Obesity”为关键词从8个数据库检索疾病相关靶点，经去重后获得217个唯一靶点。
4.2 中药与活性成分获取
基于2025年版MFH目录，以OB≥30%和DL≥0.18为筛选标准，鉴定出63个与中药和活性成分相关的靶点、63种中药（如甘草、桑叶）和272个活性化合物（如槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、豆甾醇）。
4.3 PPI网络构建
将63个靶点导入STRING数据库构建PPI网络，网络包含63个节点和552条边，平均局部聚类系数为0.601，平均节点度为17.806，表明网络高度连通。
4.4 通路与功能富集分析
GO富集分析获得990个生物学过程（BP）条目、84个细胞组分（CC）条目和124个分子功能（MF）条目。BP主要涉及胆红素转运、苯乙胺代谢、肾上腺素/去甲肾上腺素介导的心肌收缩调节等心血管功能调节通路；CC显著富集于质膜、内质网复合体、多巴胺能突触等神经递质释放和膜信号转导相关结构；MF主要包括多种肾上腺素能受体活性、单胺转运体活性等。KEGG分析鉴定出85条显著富集通路，神经活性配体-受体相互作用通路富集显著性最高，抗叶酸耐药、氨基酸/脂质代谢、TNF信号通路、非酒精性脂肪肝和凋亡等通路也显著富集。
4.5 “中药-活性成分-关键靶点”网络构建
网络包含398个节点和1523条边。基于介数中心性>634.899、紧密度中心性>9.871×10-4和度中心性>9的阈值，筛选出1个核心中药（甘草）、13个核心活性化合物（槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、豆甾醇、芒柄花素、异鼠李素、荷叶碱、木犀草素、金合欢素、柚皮素、β-胡萝卜素、花生四烯酸和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯）和4个枢纽靶点（PTGS2、ADRB2、DPP4、PPARG）。
4.6 分子对接结果
13个活性成分与4个靶点的结合能范围为-10.8至-4.9 kcal/mol。木犀草素与4个靶点的结合能最低：与ADRB2结合能为-7.9 kcal/mol，形成5个氢键、2个疏水相互作用和2个盐桥；与DPP4结合能为-9.2 kcal/mol，形成5个氢键、1个疏水相互作用和1个盐桥；与PTGS2结合能为-10.8 kcal/mol，形成4个氢键和3个疏水相互作用；与PPARG结合能为-9.6 kcal/mol，形成3个氢键和5个疏水相互作用。
4.7 分子动力学模拟结果
100 ns模拟显示，木犀草素与ADRB2、DPP4、PTGS2和PPARG的复合物均在5 ns后达到动态平衡。ADRB2体系构象收敛性最佳，PTGS2整体波动基线最低，PPARG呈现缓慢轻微构象扩展，DPP4维持较高幅度主链波动。RMSF分析显示仅蛋白末端和环区残基灵活性超过0.1 nm阈值，各靶点核心结合口袋残基保持低波动和高刚性。Rg曲线显示所有复合物均未出现解折叠趋势，木犀草素结合未破坏靶蛋白的整体折叠。
五、讨论与结论
讨论部分指出，4个枢纽靶点中，ADRB2通过Gs-AC-cAMP-PKA通路协调促进白色脂肪细胞脂解和棕色/米色脂肪细胞UCP1介导的产热，其功能缺失降低能量消耗从而促进肥胖发生；DPP4作为丝氨酸蛋白酶降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1），其过表达与肥胖和2型糖尿病密切相关，DPP4抑制剂可延长GLP-1半衰期、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放并减少食物摄入；PPARG参与脂肪组织分化、脂质代谢和葡萄糖稳态调节，但其对体重的净效应复杂且具有情境依赖性，应视为候选靶点而非已确立的抗肥胖靶点；PTGS2和PPARG均为核心炎症靶点，可能参与肥胖相关炎症的共同调控网络。13个核心化合物可分为黄酮类（9种）、植物甾醇类（2种）、生物碱类（荷叶碱）、萜类（β-胡萝卜素）和多不饱和脂肪酸（花生四烯酸）五大类。木犀草素在“中药-化合物-靶点”网络中具有高度连通性且与4个靶点结合能较低，可能是MFH物质抗肥胖作用的关键活性成分。研究存在以下局限性：MFH抗肥胖证据主要来自临床前研究；网络药理学和分子对接不能替代实验验证；剂量、生物利用度、药代动力学、毒性、药物相互作用和可重复性需进一步研究；木犀草素等黄酮类化合物口服生物利用度较低；甘草及其活性成分过量或长期摄入可能引起假性醛固酮增多症、高血压和低钾血症。
研究结论：来源于甘草等MFH物质的核心成分（包括木犀草素）通过协同调控ADRB2、DPP4、PTGS2和PPARG发挥抗肥胖作用，进而通过复杂分子机制影响胰岛素抵抗和脂质代谢相关通路。该研究为基于天然产物的功能食品和药物开发奠定了重要基础。
