诊断牙病、牙齿缺失与原发性肝癌风险：一项全国性瑞典队列及同胞比较研究

《JOURNAL OF CLINICAL PERIODONTOLOGY》：Diagnosed Dental Diseases, Tooth Loss and the Risk of Primary Liver Cancer in a Nationwide Swedish Cohort

　　

背景与目的：较差的口腔健康已被证明可增加若干类型癌症的风险，但其与原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）的关联仍不清楚。研究人员旨在评估牙病、牙齿缺失与PLC风险之间的关联。
患者与方法：研究人员开展了一项大型基于人群的回顾性队列研究，纳入2009年至2016年期间在瑞典牙科健康登记处（Swedish Dental Health Register）登记的5,893,325名成人。参与者与多个瑞典国家登记处链接以确定PLC新发病例。采用以实际年龄为时间尺度并校正潜在混杂因素的Cox回归分析评估牙病、牙齿缺失与PLC风险之间的关联。此外，在同胞比较分析中，研究人员控制了共享遗传和早年生环境因素。
结果：在平均6.36年随访期间，通过链接癌症登记处识别出2374例PLC病例：1856例肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和518例非HCC PLC病例。龋齿（caries；风险比[hazard ratio, HR]=1.15，95%置信区间[confidence interval, CI]：1.02–1.30）和牙周炎（periodontitis；HR=1.25，95% CI：1.12–1.39）均与PLC风险增加相关。此外，剩余牙齿较少与PLC风险之间观察到明确的剂量-反应关系；与>27颗剩余牙齿者相比，牙齿较少个体的HR范围为1.15至1.84（p < 0.001）。亚型特异性分析显示，龋齿与非HCC PLC相关，而牙周炎与HCC相关。牙齿缺失与HCC的关联强于与非HCC PLC的关联。总体结果在同胞对照、亚组和敏感性分析中基本一致。
结论：该项大型基于人群的队列研究提示，龋齿、牙周炎和牙齿缺失与PLC风险升高相关，且在HCC与非HCC PLC中观察到不同的关联模式。

研究背景与问题：原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）是起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，为全球第六常见癌症和第三大癌症死亡原因；肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）约占全部病例的75%–85%，常于晚期诊断且5年生存率低于20%，因此识别可改变的危险因素并开展早期预防十分重要。口腔是人体生态最复杂的微环境之一，细菌群落多样性仅次于胃肠道；口腔健康问题包括龋齿（caries）、根管感染（root canal infection）和牙周病，牙周炎（periodontitis）可破坏牙支持组织，导致牙槽骨丢失并最终引起牙齿缺失（tooth loss）。牙齿缺失虽可源于创伤等，但主要反映牙周病，并可作为口腔健康差和牙科炎症累积的指标。既往流行病学研究虽探讨牙病或牙齿缺失与肝癌风险的关联，但结论不一致，可能源于人群异质性、混杂校正差异和样本量有限。为此，研究人员利用瑞典全国登记处开展大型人群研究，评估诊断牙病和牙齿缺失与PLC风险的关系，并进行同胞比较分析以控制共享遗传和早年生环境因素。研究提示龋齿、牙周炎和牙齿缺失与PLC风险升高相关，且HCC与非HCC PLC呈现不同关联模式；该研究为口腔健康与PLC风险的关联提供了较强的流行病学证据，并具有方法学意义。

关键技术方法：研究人员基于瑞典全国牙科健康登记处，纳入2009–2016年至少一次牙科就诊的≥19岁成人，最终队列为5,889,650人；通过唯一国家登记号链接癌症登记处、死因登记处、国家患者登记处、多代登记处和LISA等登记处确定结局与协变量。暴露为基线3个月内牙科诊断（健康、龋齿、根管感染、轻度炎症、牙周炎）及剩余牙齿数；结局为PLC及HCC/非HCC PLC。采用以实际年龄为时间尺度的Cox比例风险回归（Cox proportional hazards regression）估计风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），校正年龄、性别、教育、家庭收入、PLC家族史、吸烟相关疾病、酒精相关疾病和病毒性肝炎（viral hepatitis）；同胞比较分析采用条件logistic回归（conditional logistic regression）估计比值比（odds ratio, OR），并行亚组、敏感性和E值（E-value）分析。

研究结果：
3.1 基线特征：队列共5,889,650人，男性占48.7%；HCC患者中92.9%年龄>50岁、73.4%为男性；平均随访6.36年，识别2374例PLC（1856例HCC、518例非HCC PLC），敏感性分析另纳入死因登记处943例PLC（394例HCC、549例非HCC PLC）；HCC患者酒精相关疾病、病毒性肝炎和肝硬化（liver cirrhosis）患病率更高。
3.2 牙健康与PLC风险：Cox模型显示龋齿和牙周炎与PLC风险增加15%–25%相关；与>27颗牙者相比，剩余牙数越少，PLC的HR由1.15增至≤14颗牙者的1.70（趋势p < 0.001）。亚型分析中，牙周炎与HCC风险增加33%相关（HR 1.33，95% CI：1.17–1.50）；剩余牙少与HCC风险升高相关，非HCC PLC仅在>14且≤20颗牙者中观察到风险增加；暴露-反应曲线显示剩余牙少与PLC和HCC风险递增相关，非HCC PLC呈非线性且不显著。
3.3 同胞比较分析：1348例PLC病例与2561名未受累全同胞比较；牙周炎全校正后OR=1.25（95% CI：1.00–1.56），与主队列HR=1.25一致；≤14颗牙者OR=1.84（95% CI：1.28–2.65），关联有所减弱但仍明显。
3.4 亚组分析：按性别、年龄和病毒性肝炎分层，关联方向与幅度大体一致；男性、老年人及无病毒性肝炎者点估计较高，但无明确交互证据。
3.5 敏感性和E值分析：排除随访前2年内诊断的PLC、纳入死因登记处病例、进一步校正肝硬化及限制多次牙科就诊者后，结果大体一致；额外校正年牙科就诊频率后关联略减弱；牙周炎与PLC和HCC的E值分别为1.81和1.99，相应95% CI下限的E值为1.49和1.62。

讨论部分总结：作者认为这是迄今最大规模的人群-based回顾性队列研究，并首次应用同胞比较设计研究牙病、牙齿缺失与PLC风险。与既往研究相比，牙齿缺失与PLC风险增加及剂量-反应关系较为一致，而龋齿、根管感染和牙周病证据有限且不一致；本研究通过区分HCC与非HCC PLC、分别分析临床诊断牙病和牙齿缺失、控制家族共享因素等，弥补了部分方法学局限。潜在机制涉及口腔-肠道-肝脏轴、口腔微生物易位、慢性炎症、炎症介质激活、亚硝胺及致癌代谢物形成、口腔病原体促癌或抗凋亡分子以及宿主免疫失调等。优势包括全国强制登记处资料准确完整、减少选择与报告偏倚、样本量大、可完整识别发病、减少回忆偏倚和时间不确定性、采用同胞比较与多变量校正、具备组织学亚型资料。局限包括牙科健康登记处2008年建立可能遗漏既往暴露；缺个体吸烟和饮酒数据，虽校正相关疾病仍可能存在残余混杂；平均随访6.36年可能不足以完全捕捉长期癌症风险；缺牙科治疗和修复信息；瑞典人群外推需谨慎。

研究结论翻译：该项大型基于人群的队列研究结合首个同胞匹配分析提供证据表明，较差的口腔健康，包括龋齿、牙周炎和牙齿缺失，与PLC风险升高相关，且在HCC与非HCC PLC中观察到不同的关联模式。