高尿酸血症合并尿尿酸排泄增高与2型糖尿病患者肥胖及代谢综合征高患病风险相关：一项真实世界横断面研究

《Journal of Diabetes Research》：Coexisting Hyperuricemia and High Urinary Uric Acid Excretion Are Associated With a Higher Prevalence of Obesity and Metabolic Syndrome in Type 2 Diabetes

　　

目的：高尿酸血症和尿尿酸排泄增高（UUAE）均与肥胖及代谢综合征（MetS）密切相关。然而，少有研究探讨这两种情况与肥胖及MetS的联合关联。本研究旨在探讨2型糖尿病（T2DM）患者中血清尿酸（SUA）升高与UUAE升高共存是否与肥胖及MetS的更高优势比相关。方法：本横断面研究纳入真实世界环境下7051例中国T2DM患者。根据SUA和UUAE水平将参与者分为四组：SUA和UUAE均正常（第1组）、SUA正常且UUAE增高（第2组）、SUA增高且UUAE正常（第3组）、SUA和UUAE均增高（第4组）。比较各组临床特征及肥胖和MetS患病率。结果：校正后，与第1组相比，第2组和第3组的肥胖患病率显著升高（第1、2、3组分别为42.6%、63.2%和62.6%，趋势p < 0.001）、腹型肥胖患病率显著升高（分别为62.4%、76.5%和81.3%，趋势p < 0.001）、MetS患病率显著升高（分别为66.4%、78.3%和87.8%，趋势p < 0.001）。此外，第4组肥胖、腹型肥胖和MetS患病率进一步升高（肥胖84.6%、腹型肥胖93.6%、MetS 88.5%）。另外，其余三组血清C反应蛋白（CRP）水平和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA₂-IR）值均显著高于第1组，且第4组最高（趋势p < 0.001）。结论：SUA和UUAE同时升高与T2DM患者肥胖及MetS的更高优势比相关。因此，联合考虑SUA和UUAE水平可能有助于识别肥胖和MetS负担更重的T2DM患者。

研究背景：肥胖、腹型肥胖和代谢综合征（MetS）的全球患病率持续上升，并显著增加非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、心血管疾病、多种癌症及早亡风险；在2型糖尿病（T2DM）患者中，肥胖和MetS还与大血管及微血管并发症风险升高相关。尿酸（UA）是嘌呤分解代谢终产物，由黄嘌呤氧化酶（XO）产生，兼具细胞外抗氧化和细胞内促氧化作用。临床研究已显示血清尿酸（SUA）与糖尿病、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、动脉粥样硬化、高血压（HTN）、MetS、慢性肾脏病（CKD）、白蛋白尿及T2DM肥胖发生发展相关。然而，与SUA相比，尿尿酸排泄（UUAE）与代谢疾病尤其糖尿病人群的关系研究较少；研究组既往发现UUAE与无CKD的T2DM患者肥胖和腹型肥胖强相关，Li et al.亦报道CKD患者BMI随UUAE三分位升高。但高SUA与高UUAE共存是否较单一指标异常与肥胖和MetS更高优势比相关尚未见评估。因此，研究人员开展本横断面真实世界研究，探讨SUA和UUAE及其共存与T2DM患者肥胖、腹型肥胖和MetS的关系；这是首次在T2DM中评估联合高SUA和高UUAE与肥胖及MetS的关联。研究结论为：高尿酸血症和UUAE增高与T2DM患者肥胖及MetS独立相关，二者共存与两种疾病更高优势比相关；联合测定SUA和UUAE可能有助于识别代谢异常负担更重的T2DM患者，具有临床识别价值。

关键技术方法（不超过250字）：本横断面真实世界研究连续纳入上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科7051例中国T2DM患者，排除<18岁、临床资料不全、急性糖尿病并发症、使用干扰UA代谢药物、系统性炎症疾病及进展性恶性肿瘤者。采用酶法测尿UA浓度并乘以24 h总尿量计算UUAE，静脉血测SUA；按SUA和UUAE正常上限分四组。生化法测空腹血糖、2 h餐后血糖、空腹及2 h餐后C肽、HbA_1c、甘油三酯（TG）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、肌酐、尿白蛋白排泄和CRP；用HOMA₂ Calculator 2.2.3计算HOMA₂-IR，用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）方程计算估算肾小球滤过率；测体重、身高、腰围（WC）、臀围、收缩压和舒张压并计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）和腰高比（WHtR）；按标准定义肥胖、腹型肥胖和MetS；采用方差分析、Kruskal-Wallis检验、卡方检验及二元logistic回归，设6个校正模型。

研究结果：
3.1 研究对象的特征：通过比较四组临床特征发现，四组年龄和性别差异显著；校正年龄和性别后，吸烟、饮酒、HTN、二甲双胍及胰岛素或胰岛素类似物使用、收缩压、舒张压、空腹血糖、2 h餐后血糖、HbA_1c、空腹及2 h餐后C肽、HOMA₂-IR、TG、总胆固醇、HDL-C、丙氨酸氨基转移酶、肌酐、尿白蛋白排泄和估算肾小球滤过率组间差异显著；其中空腹及2 h餐后C肽、HOMA₂-IR、TG和尿白蛋白排泄随四组呈明显上升趋势；舒张压、总胆固醇、丙氨酸氨基转移酶及二甲双胍使用在高SUA和/或高UUAE组高于SUA和UUAE均正常组，HDL-C呈相反趋势。

3.2 按性别、年龄和糖尿病病程（DD）分层的肥胖和MetS患病率比较：通过分层比较发现，校正年龄和DD后，男女肥胖患病率无显著差异（男48.6%、女46.7%，p = 0.444）；女性腹型肥胖和MetS患病率显著高于男性（腹型肥胖56.6%比81.0%，MetS 65.0%比79.4%，均p < 0.001）。随年龄增加，肥胖患病率显著下降而MetS患病率显著增加（趋势p < 0.001），腹型肥胖变化趋势不显著（p = 0.515）。不同DD组肥胖和腹型肥胖患病率有明显差异但无明确趋势（趋势p = 0.006和p = 0.002），MetS随DD增加但无统计学差异（趋势p = 0.140）。

3.3 不同组肥胖和MetS患病率比较：通过比较四组患病率发现，第2、3组肥胖、腹型肥胖和MetS患病率均显著高于第1组；第4组进一步升高，肥胖84.6%、腹型肥胖93.6%、MetS 88.5%（四组趋势p < 0.001）。第1组重度肥胖患病率最低，第4组最高（四组分别为0.5%、1.8%、1.1%、5.1%）；重度腹型肥胖在第2、3组高于第1组，第4组进一步升高（6.7%、13.0%、14.2%、20.5%）；第4组合并4个及以上MetS组分者比例最高（4个组分四组分别为26.7%、34.3%、35.6%、39.7%；5个组分分别为12.2%、20.5%、30.3%、34.6%，趋势p < 0.001）。

3.4 四组肥胖和MetS相关参数比较：通过比较BMI、WC、WHR、WHtR、TG和HDL-C发现，校正年龄、性别和DD后，第2、3组BMI、WC和WHtR显著高于第1组，第2组WHR最高（趋势p < 0.001）；第4组BMI、WC和WHtR显著高于第2、3组（趋势p < 0.001）。第2、3、4组TG高于第1组，第4组最高（趋势p < 0.001）；第2、3组HDL-C显著低于第1组，第4组进一步降低（趋势p < 0.001）。

3.5 SUA和UUAE分组与T2DM肥胖和MetS的关联：通过二元logistic回归并在未校正及多模型校正后分析发现，完全校正模型（Model 6）中，与第1组相比，第2组肥胖优势比（OR）为1.524（95%置信区间[CI]：1.185–1.960）、腹型肥胖OR为1.652（95% CI：1.245–2.192）、MetS OR为1.440（95% CI：1.057–1.962）；第3组肥胖OR为1.494（95% CI：1.284–1.739）、腹型肥胖OR为1.622（95% CI：1.343–1.960）、MetS OR为2.526（95% CI：1.991–3.206），趋势p < 0.001。与第2、3组相比，第4组肥胖OR为4.160（95% CI：2.102–8.234）、腹型肥胖OR为5.405（95% CI：2.115–13.811），均p < 0.001；第4组MetS OR仍最高，为3.140（95% CI：1.218–8.095），趋势p < 0.001。

3.6 不同组CRP和HOMA₂-IR水平比较：通过比较四组及按肥胖、腹型肥胖严重程度和MetS组分数量分层发现，第4组CRP最高，第2、3组也显著高于第1组（趋势p < 0.001）；CRP随肥胖和腹型肥胖严重程度及MetS组分累积显著升高（趋势p < 0.001）。HOMA₂-IR与CRP一致，第2、3组高于第1组，第4组最高（趋势p < 0.001）；随肥胖、腹型肥胖严重程度和MetS组分增加，HOMA₂-IR显著升高（趋势p < 0.001）。

讨论部分总结：该真实世界横断面研究显示，高SUA和高UUAE均与T2DM患者肥胖及MetS患病率升高显著相关，二者共存与肥胖、腹型肥胖尤其MetS更高OR相关，且校正多种混杂因素后仍存在。研究中T2DM患者肥胖患病率男女相近，但女性腹型肥胖和MetS患病率更高；腹型肥胖和MetS随年龄及DD呈上升趋势。既往普通人群研究支持SUA与肥胖正相关；Zong et al.在T2DM中发现SUA与BMI、WC及中心性脂肪包括内脏脂肪组织（VAT）、皮下脂肪组织（SAT）、android脂肪量和gynoid脂肪量相关；中国T2DM研究亦支持SUA与肥胖和MetS正相关。UUAE与代谢异常研究较少且结果不一致：T2DM中UUAE与NAFLD正相关，低UUAE为CKD及糖尿病视网膜病变独立危险因素；200例中国CKD患者BMI随24 h UUAE三分位升高，但Li et al.在428例CKD患者中未发现24 h UUAE三分位与BMI显著相关（p = 0.061）。本研究发现UUAE与肥胖、腹型肥胖和MetS患病率正相关。联合高SUA和高UUAE与代谢异常关系此前缺乏研究；因SUA和UUAE测量简单无创，联合评估可能帮助识别高风险T2DM患者。肥胖相关指标BMI、WC、WHR、WHtR在单纯高SUA或高UUAE组高于正常组，TG同趋势而HDL-C相反，联合组恶化更明显，重度肥胖、重度腹型肥胖及MetS患病率在联合组最高。既往研究亦显示SUA与BMI、WHtR相关，10年随访中SUA与血脂异常发生相关且与TG正相关、与HDL-C负相关；Siener et al.在特发性草酸钙结石者中发现血清和尿UA随肥胖严重程度增加，较高UUAE与高TG、低HDL-C的更严重血脂异常相关。CRP和HOMA₂-IR在任一指标升高组高于正常组，联合组进一步升高，并与肥胖、腹型肥胖和MetS正相关；原文提示炎症和胰岛素抵抗（IR）可能部分解释该关联，但未直接评估机制，不能推断因果。Mazidi et al.报道CRP随SUA四分位升高；HOMA₂-IR与SUA正相关。约70% UA池经肾排泄，其中90%在近端肾小管重吸收，剩余10%最终经尿排泄；SUA升高超过重吸收阈值时可致UUAE升高，二者共存提示体内UA水平更高，可能与UA促炎及IR效应有关，但横断面研究不能评估因果中介，需纵向和机制研究验证。新颖性在于联合评估SUA和UUAE与T2DM肥胖、腹型肥胖和MetS的关系，扩展了分别评估的既往工作。局限性包括：横断面设计不能建立因果；单中心，需前瞻性多中心验证；医院特定UUAE切点限制跨实验室可比性并需外部验证；第4组样本量较小可降低估计精度，结果需谨慎解释；缺乏详细膳食和体力活动数据可能致残余混杂；研究仅限T2DM人群，不能外推至其他人群。

研究结论（原文结论翻译）：总之，高尿酸血症和UUAE增高与T2DM患者肥胖和MetS独立相关，二者共存与两种疾病更高优势比相关。临床实践中，联合测定SUA和UUAE水平可能有助于识别代谢异常负担更重的T2DM患者。