《United European Gastroenterology Journal》：Optimising Expert Pathology Referral in Barrett's Oesophagus Dysplasia Through p53-Guided Triage: A Nationwide Real-World Cohort Study
编辑推荐：
背景：Barrett食管（BE）相关异型增生的组织病理学判读仍存在差异，尽管指南推荐专家病理复核，但专科能力日益受限。研究人员评估了全国专家复核的真实世界诊断影响，并检验p53免疫组化（p53-IHC）能否识别复核高产出或低产出的亚组。方法：荷兰食管病理专家组
背景：Barrett食管（BE）相关异型增生的组织病理学判读仍存在差异，尽管指南推荐专家病理复核，但专科能力日益受限。研究人员评估了全国专家复核的真实世界诊断影响，并检验p53免疫组化（p53-IHC）能否识别复核高产出或低产出的亚组。方法：荷兰食管病理专家组（DEPP）复核了39家医院2015—2024年连续提交的BE病例。数字化苏木精-伊红（H&E）染色和p53-IHC切片由经验丰富的胃肠道病理学家评估。专家组诊断需≥75%一致或经共识会议复核。在患者层面比较转诊与专家组诊断，并在活检层面对照转诊中心p53-IHC状态（野生型、异常或不确定）分析诊断转移。结果：队列包括1146例连续患者和2187个活检层面，每例由中位12名专家组病理学家评估。专家复核改变了46.9%的转诊诊断（降级24.7%，升级22.2%）。不确定异型增生（IND）是最不稳定的诊断类别，73.4%的病例被重新分类。在1731个转诊时报告p53-IHC的活检层面中，p53-IHC强烈分层复核产出。低级别或高级别异型增生（LGD/HGD）伴异常p53-IHC在91.7%的活检层面得到确认。相反，LGD/HGD伴野生型或不确定p53-IHC的降级率显著更高（53.6%和32.8%），与异常p53-IHC相比，诊断调整的比值比（OR）分别为12.7（95% CI：8.2–19.7）和5.4（95% CI：2.9–10.0）。结论：专家复核大幅改变BE异型增生诊断，支持现行指南推荐。p53-IHC显著分层复核产出：IND及伴野生型或不确定p53-IHC的异型增生仍为高优先级类别，而伴异常p53-IHC的异型增生很少被重新分类。p53指导的分诊策略有助于优化专家病理能力使用，但临床实施前需前瞻性验证。
研究背景与问题：Barrett食管（BE）是癌前病变，远端鳞状黏膜被化生柱状上皮替代，与慢性胃食管反流相关；其可经化生、异型增生阶段进展为食管腺癌（EAC），故活检评估时准确风险分层是临床管理和决策核心。现行诊断金标准仍是基于苏木精-伊红（H&E）染色的组织学评估，按修改Vienna分类。然而，区分真性异型增生与反流相关再生性异型和炎症仍易受观察者间差异影响。该不确定性有直接临床后果：过度诊断可使患者接受不必要监测或治疗，诊断不足可延迟干预。因此国家和国际指南推荐对异型增生BE行专家病理复核。专家复核提高诊断可靠性，但也是受限医疗资源；专科胃肠道病理学家稀缺，二次意见可延迟管理，监测项目增长将进一步增加病理工作量。由此产生问题：能否用客观辅助生物标志物识别哪些活检最受益于专家复核、哪些在集中评估后不太可能改变？p53免疫组化（p53-IHC）是主要候选；异常p53免疫标记与TP53通路破坏及肿瘤进展风险增加相关，并可提高BE异型增生诊断可重复性。欧洲和英国指南承认p53-IHC为辅助手段，但其常规流程作用未定，因异常定义不一、临床获益证据不一致。荷兰食管病理专家组（DEPP）提供全国数字病理复核平台。研究人员分析39家医院10年间1146例连续患者，主要目的量化专家复核对患者层面诊断影响，次要目的检验转诊时p53-IHC状态能否通过识别高或低可能临床相关修订的亚组来指导专家复核高效分配。意义在于支持指南并探索优化专家病理能力的分诊策略，但需前瞻验证。
技术方法概括：全国真实世界队列纳入2015年2月至2024年12月荷兰39家医院连续提交DEPP复核的1146例BE病例；患者因BE筛查和监测行食管胃十二指肠镜，转诊中心为参加外部质量保证的认证病理科。H&E及可得p53-IHC切片数字化（20×物镜），DEPP胃肠道病理学家盲法独立评估，按修改Vienna分类分为非异型增生BE（NDBE）、IND、LGD、HGD，可疑腺癌归入HGD；诊断需≥75%一致且至少4名评分者（3名时需全一致），否则月度在线共识会议。比较转诊与专家组患者层面诊断；活检层面按转诊中心报告p53-IHC状态（野生型、异常、不确定）分析诊断转移，异常包括过表达（OE）、缺失模式（NM）或双克隆模式（DC）；计算比例、OR及95% CI。
3.1 全国专家复核队列：通过DEPP对39家医院1146例连续患者、2187个活检层面的复核，每例中位12名专家组病理学家（范围3–20）评估，406例（35.4%）需共识会议；转诊时患者层面NDBE 35例（3.1%）、IND 425例（37.1%）、LGD 592例（51.7%）、HGD 94例（8.2%），复核后NDBE 226例（19.7%）、IND 188例（16.4%）、LGD 542例（47.3%）、HGD 190例（16.6%）；总体改变46.9%，降级24.7%、升级22.2%。结论：专家复核在真实世界大幅改变BE异型增生诊断。
3.2 按转诊类别分析的诊断影响：通过按转诊诊断类别比较患者层面变化，IND最不稳定，425例中73.4%改变：33.2%降为NDBE，40.2%升为LGD（32.0%）或HGD（8.2%）；LGD 592例中34.3%改变：降NDBE 9.3%、降IND 11.7%、升HGD 13.3%；HGD 94例中19.2%改变，多为降LGD（16.0%）和降IND（3.2%）；NDBE 35例最稳定，14.3%改变，包括升IND（8.6%）和升LGD（5.7%）。结论：复核产出随诊断类别显著不同，IND高再分类支持继续专家复核；部分LGD/HGD变化发生在异型增生谱内，未必总像降为NDBE那样改变即刻管理。
3.3 p53-IHC识别高产出与低产出复核组：通过排除456个无或未报告p53-IHC的活检层面，对1731个层面（野生型820、异常727、不确定184）进行活检层面分析，p53-IHC强烈改变复核方向和产出。NDBE伴野生型p53-IHC在343个层面中297个（86.6%）不变，13.4%升级为IND（7.3%）、LGD（5.8%）或HGD（0.3%）。转诊IND在各p53-IHC类别均不稳定：伴野生型多降NDBE（176/324，54.3%）；伴异常多升LGD/HGD（101/160，63.1%）；伴不确定常重分类（74/96，77.1%），降级31.2%、升级45.9%。最清晰分诊信号在转诊LGD/HGD：伴异常p53-IHC在551个层面中505个（91.7%）被确认，仅46个（8.3%）调整；伴野生型和不确定p53-IHC降级率分别53.6%和32.8%，与异常p53-IHC相比诊断调整OR分别为12.7（95% CI 8.2–19.7）和5.4（95% CI 2.9–10.0）。从资源使用看，29.2%合格活检层面（505/1731）和36.3%转诊患者（419/1146）为转诊异型增生、至少一个异常p53-IHC活检层面且复核后无诊断改变，可能为低产出；转诊IND及伴野生型或不确定p53-IHC的LGD/HGD为高产出类别。结论：p53-IHC可分层复核产出，异常p53-IHC异型增生复核很少改变，支持其作为潜在低产出复核类别；IND及野生型/不确定p53-IHC应优先。
讨论部分总结：讨论指出，全国真实世界1146例中复核改变近半转诊诊断，强化专家复核对BE异型增生的临床价值，尤其IND；p53-IHC与转诊诊断结合可识别复核高信息或较低产出亚组。最具实施意义发现是转诊LGD/HGD伴异常p53-IHC复核后很少改变；相反IND或LGD/HGD伴野生型p53-IHC及LGD/HGD伴不确定p53-IHC常被重分类，支持生物标志物指导分诊，将专家能力集中于诊断不确定性最高处。46.9%总改变率确认专家复核仍是重要保障；临床相关降级（IND或LGD/HGD降NDBE）占17.1%，可能改变监测强度、转诊路径和内镜治疗考虑；IND升LGD/HGD占14.9%，可明确风险并加速治疗计划。与旧队列比，本队列LGD降级率21.0%较低，作者认为可能反映诊断意识提高、DEPP培训及p53-IHC使用增加。讨论强调p53-IHC通常作为诊断辅助，但数据提示其额外作用：分配专家病理能力。IND仍最高优先级，患者层面73.4%、活检层面75.8%改变；LGD/HGD伴野生型或不确定p53-IHC亦常调整，应继续优先复核；91.7%伴异常p53-IHC的LGD/HGD复核未改变诊断。普遍复核将所有异型增生标签视为同等不确定，而数据表明确认需求差异显著；形态学可信且免疫标记技术可靠时，LGD/HGD伴异常p53-IHC可考虑为潜在较低优先级复核类别；若省略强制复核将影响29.2%合格活检层面和36.3%转诊患者而未改变最终专家组结局。但作者强调分诊不应意味着自动绕过复核，染色质量差、形态与p53-IHC不一致、活检切向、明显炎症、非常局灶异常或局部判读不确定仍应触发专家复核。局限性包括：咨询队列富集诊断困难病例，不能外推至未选择BE监测人群；20.9%活检层面未做或未报告p53-IHC并排除，其中62.7%转诊NDBE、12.3% IND、25.0% LGD/HGD，原因未知，不能排除选择偏倚；使用转诊医院报告p53-IHC而非中心重新染色，反映真实实践但允许染色和判读差异，此前分析中8.6%转诊报告异常p53被专家组判野生型，说明常规实践存在不一致；本研究未将诊断与临床结局相关，未来需评估p53指导复核分诊能否在提高效率同时保持癌症预防结局。
研究结论翻译：总之，专家复核在真实世界实践中大幅改变BE异型增生诊断，但p53-IHC可识别复核最可能改变结局的情形。IND及伴野生型或不确定p53-IHC的异型增生应继续作为高优先级类别。伴异常p53-IHC的异型增生对强制复核的产出似乎较低，并可能在前瞻性验证后适合选择性分诊。
