《LIVER INTERNATIONAL》：Blood- and Liver Stiffness-Based Non-Invasive Tests for Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With cACLD and HCC
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背景与目的：无创检测（NITs）在肝细胞癌（HCC）患者中评估临床显著性门静脉高压（CSPH）的适用性存在争议。研究人员对各种无创检测评估CSPH的诊断效能进行了头对头比较，并评估了其纳入/排除标准。
方法：研究人员开展了一项回顾性研究，纳入283例在维也
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背景与目的：无创检测（NITs）在肝细胞癌（HCC）患者中评估临床显著性门静脉高压（CSPH）的适用性存在争议。研究人员对各种无创检测评估CSPH的诊断效能进行了头对头比较，并评估了其纳入/排除标准。
方法：研究人员开展了一项回顾性研究，纳入283例在维也纳肝脏血流动力学实验室接受肝静脉压力梯度（HVPG）测量且同日可获得无创检测数据（即肝脏硬度测量[LSM]、血小板计数[PLT]、血管性血友病因子抗原[VWF:Ag]及其与血小板计数的比值[VITRO]）的HCC患者。后续分析聚焦于代偿期晚期慢性肝病（cACLD）患者。
结果：在164例cACLD患者中，多数为BCLC 0/A期（50.6%），CSPH患病率为46.3%，中位LSM为20.0 kPa（IQR：13.3–37.9），平均VWF:Ag/VITRO分别为266±119%/2.30±1.81。VITRO评分检测CSPH的判别能力最高（AUROC：0.834），其次为ANTICIPATE±NASH（AUROC：0.822）、PLT（AUROC：0.803）、LSM（AUROC：0.779）和VWF:Ag（AUROC：0.707）。单独应用Baveno VII标准（LSM≤15 kPa且PLT≥150 G/L）和VITRO评分（≤1.0）在排除CSPH方面均表现出优异性能（敏感性：≥95%，NPV：100%/87.9%）。在单独应用标准纳入CSPH方面，VITRO评分提供了最高的PPV（≥2.5，特异性/PPV：89.8%/83.0%），其次为Baveno VII标准（特异性/PPV：81.8%/74.6%）。序贯应用Baveno VII标准和VITRO评分后，灰区可显著缩小至16%（敏感性/NPV：94.7%/92.2%；特异性/PPV：73.9%/84.4%）。
结论：cACLD合并HCC患者的无创检测判别能力与无HCC患者相当。然而，既定标准的PPV<90%，这可能与该背景下CSPH患病率相对较低有关。
论文解读
一、研究背景与意义
无创检测（NITs）已彻底改变了慢性肝病分期和风险预测的临床实践。肝脏硬度测量（LSM）被广泛用于无创诊断代偿期晚期慢性肝病（cACLD）——即晚期纤维化和肝硬化的疾病谱——并联合血小板计数（PLT）估算临床显著性门静脉高压（CSPH）的概率。血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）被认为是最有前景的基于血液的CSPH无创检测指标，其与PLT的比值构成VITRO评分，该评分具有缩小Baveno VII标准诊断灰区甚至替代弹性成像类无创检测的潜力。
CSPH是首次肝脏失代偿的主要病理生理驱动因素，可通过非选择性β受体阻滞剂加以预防，并在肝细胞癌（HCC）患者的治疗分配中发挥重要作用，尤其是在评估手术切除资格时。然而，无创检测在HCC患者中评估CSPH的适用性存在争议。肿瘤位置和大小以及大血管侵犯可能影响LSM，而HCC的存在可能使PLT升高，从而可能损害其对CSPH的诊断效用。近期一项回顾性研究对无创检测在HCC患者中评估CSPH风险的作用提出了质疑。因此，准确识别HCC患者CSPH的无创检测或联合方案仍是一个重要的未满足需求。
本研究旨在对多种无创检测（LSM、PLT、VWF:Ag和VITRO评分）在HCC患者中诊断CSPH的性能进行头对头比较，以明确这些检测在该特定人群中的适用性。
二、研究设计与主要结论
研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2004年1月至2023年11月期间在维也纳肝脏血流动力学实验室接受HVPG测量的283例经组织学或影像学确诊的HCC患者，要求具备可靠的HVPG、同日LSM、PLT及VWF:Ag数据。排除其他类型肝脏肿瘤、肝移植史及关键临床/影像/实验室信息缺失的患者。所有分析将患者分为cACLD组（LSM≥10 kPa，和/或HVPG≥6 mmHg，和/或组织学F3/F4纤维化分期）和总体队列（包括cACLD、失代偿期肝硬化和非ACLD）。CSPH定义为HVPG≥10 mmHg。
研究结果显示，在164例cACLD患者中，CSPH患病率为46.3%。VITRO评分检测CSPH的判别能力最高（AUROC：0.834），其次为ANTICIPATE±NASH（AUROC：0.822）、PLT（AUROC：0.803）、LSM（AUROC：0.779）和VWF:Ag（AUROC：0.707）。Baveno VII标准（LSM≤15 kPa且PLT≥150 G/L）排除CSPH的敏感性和NPV均达100%，VITRO≤1.0排除CSPH的敏感性为94.7%、NPV为87.9%。VITRO≥2.5纳入CSPH的PPV最高（83.0%），其次为Baveno VII标准（PPV 74.6%）。序贯应用Baveno VII标准和VITRO评分后，灰区从41%显著缩小至16%，同时保持充分的排除性能（NPV 92.2%，敏感性94.7%）。该研究的重要意义在于证实了无创检测在cACLD合并HCC患者中的判别能力与无HCC患者相当，且Baveno VII标准及Baveno VII-VITRO序贯方案可充分排除CSPH，为临床实践中HCC患者切除术前评估提供了循证依据。
三、关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：肝静脉压力梯度（HVPG）测量，在无卡维地洛/非选择性β受体阻滞剂治疗状态下，经右侧颈内静脉置入球囊导管，以三倍重复测量获取游离和楔入肝静脉压；同日FibroScan（Echosens公司）肝脏硬度测量，在空腹条件下由经验丰富的操作人员使用M或XL探头完成；VWF:Ag通过免疫比浊法（STA LIATEST VWF:Ag）在STA-R Evolution分析仪上定量检测；VITRO评分计算为VWF:Ag与PLT的比值；ANTICIPATE±NASH模型用于估算CSPH概率。样本队列来源于维也纳肝脏血流动力学实验室2004年1月至2023年11月期间接受HVPG测量的HCC患者，最终纳入283例，其中cACLD患者164例。
四、研究结果
3.1 总体研究队列的患者和肿瘤特征：经纳入和排除标准筛选后，共283例患者纳入研究队列。
3.2 cACLD患者的患者和肿瘤特征：164例cACLD患者中，男性占86.0%，以酒精性和病毒性肝病病因为主，平均年龄66.0±9.4岁。中位HVPG为9 mmHg（IQR：6–14），CSPH患病率为46.3%。患者肝功能储备良好（中位CTP评分5分）。中位LSM为20.0 kPa，中位PLT为140 G/L，平均VWF:Ag和VITRO评分分别为266±119%和2.30±1.81。多数患者为BCLC 0/A期（50.6%），68.3%为单个结节，17.7%肿瘤严格局限于左肝叶。
3.3 cACLD患者中无创检测估算CSPH概率：LSM与HVPG呈中等程度相关（Spearman rho：0.387），AUROC为0.779。PLT与HVPG呈负相关（rho：?0.615），AUROC为0.803。VWF:Ag与HVPG呈中等正相关（rho：0.344），AUROC为0.707。VITRO评分与HVPG相关性最强（rho：0.623），AUROC最高达0.834。ANTICIPATE±NASH模型的AUROC为0.822。
3.4 总体队列中无创检测估算CSPH概率：在包含失代偿期肝硬化患者的总体队列中，各无创检测的AUROC分别为LSM 0.834、VWF:Ag 0.784、PLT 0.834、VITRO评分0.886、ANTICIPATE±NASH 0.886，较cACLD队列数值上有所提高。
3.5 cACLD患者中基于Baveno VII和VITRO的CSPH纳入和排除标准：Baveno VII纳入标准（LSM≥25 kPa）的PPV为74.6%、特异性81.8%（灰区41%）；排除标准（LSM≤15 kPa且PLT≥150 G/L）的NPV和敏感性均达100%。VITRO≥2.5纳入CSPH的PPV为83.0%、特异性89.8%；VITRO≤1.0排除CSPH的NPV为87.9%、敏感性94.7%（灰区48%）。序贯应用Baveno VII-VITRO后，灰区显著缩小至16%，排除性能充分（NPV 92.2%，敏感性94.7%），但纳入性能欠佳（PPV 84.4%，特异性73.9%）。
3.6 总体队列中基于Baveno VII和VITRO的CSPH纳入和排除标准：Baveno VII纳入标准PPV为77.8%、特异性80.5%，排除标准NPV/敏感性为100%（灰区35%）。VITRO≥2.5纳入CSPH的PPV为85.1%、特异性90.3%；VITRO≤1.0排除CSPH的NPV为93.2%、敏感性96.1%（灰区38%）。序贯方案将灰区缩小至11%。
3.7 肿瘤位置对cACLD患者CSPH无创检测的影响：按CSPH存在与否分层后，比较肿瘤位置（严格左肝叶vs.右肝叶受累），无创检测及其他患者特征无临床显著差异。在右肝叶存在≥5 cm结节的患者中，LSM对CSPH的判别能力数值上降低（AUROC 0.747 vs. 0.817），而VWF:Ag、PLT和VITRO的判别能力数值上更高。
3.8 肿瘤位置对总体队列CSPH无创检测的影响：肿瘤位置对CSPH无创检测无影响。
五、讨论与结论
本研究的核心发现是，尽管该领域既往存在争议，但LSM、PLT、ANTICIPATE±NASH及VITRO评分在HCC患者中对CSPH具有优异的判别能力。Baveno VII标准和VITRO截断值在排除CSPH方面表现出稳健/可接受的结果，敏感性约95%。将VITRO截断值扩展至Baveno VII标准后，灰区显著缩小，排除准确性相当，但纳入CSPH的模型特征欠佳。
关于纳入CSPH，在PPV阈值90%的条件下仍具挑战性。PPV与患病率直接相关，本研究（45.6%）及既往HCC研究（43%）中的CSPH患病率低于非HCC的cACLD研究（约60%），因此既定标准PPV略低可能主要归因于统计学效应。较低的PPV可能对临床实践产生影响，增加推迟切除和/或过度使用卡维地洛/非选择性β受体阻滞剂治疗的可能性。
在临床实践中，排除CSPH在切除评估中尤为重要。本研究结果强烈支持使用Baveno VII标准排除CSPH，其NPV和敏感性均达100%，反驳了既往关于该标准在HCC患者中应用效力的质疑。序贯应用Baveno VII-VITRO方案可将满足排除标准的患者比例从20%提高至31%，同时保持充分的NPV（92.2%）和敏感性（94.7%），灰区缩小至16%。
研究结论为：cACLD合并HCC患者的CSPH无创检测判别能力与无HCC患者相当，Baveno VII标准及Baveno VII-VITRO序贯方案能够排除CSPH。然而，既定纳入标准的PPV<90%，可能归因于该人群中CSPH患病率相对较低。鉴于相当比例的患者仍处于灰区以及传统CSPH无创检测标准的PPV有限，HVPG测量和/或内镜检查在cACLD合并HCC患者中仍占有重要地位。
