多发性硬化（MS）患者富马酸酯相关淋巴细胞减少的真实世界发生率、危险因素及恢复特征：一项回顾性分析及dalfampridine联合用药关联

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Fumarate-induced lymphopenia in multiple sclerosis: A Retrospective Analysis

　　

目的：淋巴细胞减少是富马酸酯类多发性硬化（MS）疾病修正治疗的预期副作用。尽管在富马酸酯临床试验中≤5%的受试者发生2-3级淋巴细胞减少，但真实世界观察提示发生率更高。除年龄增加外，关于淋巴细胞减少危险因素尚无共识。方法：该回顾性病历审查评估了274例接受富马酸酯治疗患者中淋巴细胞减少的发生率和严重程度，并通过单因素和多因素分析考察富马酸酯相关淋巴细胞减少与临床变量之间的关联。主要发现：90例（32.8%）患者在治疗期间发生≥2级淋巴细胞减少。绝对淋巴细胞计数（ALC）较基线平均下降46%（SD 0.27）。开始富马酸酯治疗时年龄较大与≥2级淋巴细胞减少显著相关（1.048（95% CI=1.023, 1.074），p=0.0001）。与≥2级淋巴细胞减少显著相关的其他变量包括合用dalfampridine（3.283（95% CI=1.347, 8.003），p=0.0089）。这些关联在多因素分析中得以维持。在发生≥2级淋巴细胞减少者中，61%于治疗停用后ALC恢复至≥1.0 K/mL，平均时间为22个月（SD 23）。结论：在该真实世界临床队列中，富马酸酯相关淋巴细胞减少发生率超过已发表估计。研究人员的发现支持年龄作为危险因素，并揭示淋巴细胞减少与合用dalfampridine之间的意外关联，该关联需进一步研究。

研究背景：富马酸酯类药物包括二甲基富马酸酯（DMF）、diroximel fumarate（DRF）和monomethyl fumarate等，是FDA批准用于复发型多发性硬化（MS）的口服疾病修正治疗（DMT）。DMF的原始III期随机、安慰剂对照试验（CONFIRM和DEFINE）显示，与安慰剂相比相对年化复发率降低近50%。DMF的免疫调节和神经保护机制已被提出，且自银屑病患者研究以来，该类药物已知存在淋巴细胞减少风险。淋巴细胞减少被认为与还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭及淋巴细胞凋亡有关。III期试验中，DMF治疗组平均淋巴细胞计数较基线下降约30%，并在1年时进入平台期。后续系统综述和荟萃分析报告，1-2级淋巴细胞减少的合并频率为19.4%，3-4级为4.1%。进行性多灶性白质脑病（PML）风险与富马酸酯治疗患者的淋巴细胞减少相关，尤其是持续ALC<0.5×10⁹/L（3级）时。因此，MS患者使用富马酸酯DMT后发生淋巴细胞减少，特别是持续性减少，可能促使停药。停用DMF后淋巴细胞计数恢复至正常或1级（>0.8×10⁹/L）的中位时间为2-4个月，但治疗期间淋巴细胞减少持续时间较长者恢复更慢。已提出的DMF相关淋巴细胞减少危险因素包括年龄较大、女性、BMI增加、病程较长和残疾水平较高，但各研究对具体危险因素并不完全一致。来自更广泛人群的真实世界数据，可能有助于患者和提供者在DMT选择中进行获益/风险分析。该研究的总体目标是在一个典型三级MS中心描述富马酸酯相关淋巴细胞减少的真实世界发生率，探索淋巴细胞减少和感染的危险因素，并描述停药后淋巴细胞恢复率。研究开展及结论：研究人员开展回顾性临床队列分析，发现该真实世界队列中富马酸酯相关淋巴细胞减少发生率高于既往试验报告，年龄较大与≥2级淋巴细胞减少及更低ALC最低点相关，合用dalfampridine与淋巴细胞减少相关；同时观察到淋巴细胞减少发生较晚、部分患者停药后恢复时间较长。其意义在于提示对年龄较大及合用dalfampridine者应加强风险识别和ALC监测，并为DMT选择和停药后随访提供真实世界依据。

主要关键技术与方法（≤250字）：研究人员开展单中心回顾性病历审查，样本来自University of Michigan MS Clinic，纳入2013—2025年274例成人任何MS表型患者，要求使用DMF和/或DRF≥1个月、≥2次MS专科就诊、富马酸酯开始前1年内有基线绝对淋巴细胞计数（ALC）且开始后有随访ALC、末次富马酸酯医嘱<18个月；淋巴细胞减少按常见不良事件评价标准（CTCAE）v5.0分级。统计采用描述性统计、卡方/Fisher精确检验、t检验、Pearson相关及广义线性模型，并以单因素/多因素logistic回归分析二分类结局、单因素/多因素线性回归分析连续ALC结局，控制年龄、性别、种族、合并症、吸烟、MS亚型、制剂、疗程、既往DMT、dalfampridine、BMI、Elixhauser指数及EDSS二分等变量。

研究结果：
队列与总体淋巴细胞减少发生率：该回顾性病历审查共纳入274例接受富马酸酯治疗者，平均年龄43.6岁（SD 11.3，范围19-73），女性占73.0%，白人占81.4%，EDSS≥6者占37.2%，平均Elixhauser指数为3.0。全样本ALC较基线平均下降46%（SD 0.27）。90例（32.8%）在治疗期间发生≥2级淋巴细胞减少，即ALC<0.8×10⁹/L。结果正文报告持续6个月及以上的迁延性淋巴细胞减少（ALC<0.8×10⁹/L）为20.8%；分层描述中，ALC<0.8×10⁹/L但未低于0.5×10⁹/L且持续≥6个月者为18.2%，ALC<0.5×10⁹/L且持续≥6个月者为2.6%。

淋巴细胞减少及恢复动力学：在发生≥2级淋巴细胞减少者中，ALC降至<0.8×10⁹/L平均需23个月（SD 24），达到ALC最低点平均约30个月。35例在停用富马酸酯时ALC<0.8×10⁹/L，其中27例因淋巴细胞减少停药；该35例中30例有停药后数据，恢复至ALC≥0.8×10⁹/L平均需12个月（SD 19），12例恢复时间>6个月，6例>12个月。摘要同时报告，在发生≥2级淋巴细胞减少者中，61%于停药后ALC恢复至≥1.0 K/mL，平均时间22个月（SD 23）。

单因素与多因素危险因素：单因素分析显示，开始富马酸酯治疗时年龄与≥2级淋巴细胞减少显著相关（点估计1.048，95% CI=1.023, 1.074，p=0.0001），并与更低ALC最低点相关（p<0.0001）；年龄与ALC较基线变化无关联，但年龄较大者基线ALC显著更低（p=0.0046）。合用dalfampridine与≥2级淋巴细胞减少相关（3.283，95% CI=1.347, 8.003，p=0.0089），也与更低ALC最低点（p=0.0333）及ALC较基线更大变化相关（p=0.0084）。单因素分析还列出诊断至富马酸酯开始时间及种族变量与≥2级淋巴细胞减少相关；BMI、性别、Elixhauser指数和EDSS（<6或≥6）与淋巴细胞减少、ALC最低点或ALC较基线变化无显著关联。多因素分析显示，年龄较大与≥2级淋巴细胞减少相关（1.052，95% CI=1.021, 1.084，p=0.0009）；dalfampridine合用与≥2级淋巴细胞减少相关（2.910，95% CI=0.999, 8.476，p=0.0502），并与ALC较基线变化相关（回归参数0.69700（SE 0.18843），p=0.0003）。

感染与安全性：在富马酸酯治疗期间，96例（34.9%）发生至少需要药物干预的感染（如抗生素、抗真菌药或抗病毒药）。Elixhauser合并症指数与需要至少口服抗微生物治疗的感染率较高显著相关（p=0.0107）。该队列中无患者发生PML。

讨论总结及研究结论翻译：讨论指出，该回顾性临床队列中中重度淋巴细胞减少发生率高于既往试验队列报告；既往安全性资料显示1-2级淋巴细胞减少为19%，3-4级为4.1%，而该队列分别为37.9%和11.2%。该研究还提示淋巴细胞减少可在治疗较晚阶段发生，部分患者停药后恢复超过1年，这对安全继续治疗或转换其他DMT具有意义。尽管观察性研究不能证明因果关系，结果强调在考虑富马酸酯起始时应重视年龄相关风险，并重视持续监测及可能的DMT序贯计划。研究支持年龄与≥2级淋巴细胞减少及ALC最低点之间的关联，并揭示淋巴细胞减少与合用dalfampridine的新关联，需进一步研究；dalfampridine已被认为可能引起淋巴细胞减少，但两药合用是否在生化层面复合增加风险的机制尚不清楚。发生率差异可能与队列年龄较大有关，试验人群平均年龄约38-39岁，而该队列为43.6岁；年龄较大可导致淋巴细胞DNA损伤增加，进而增加细胞周期停滞或凋亡导致淋巴细胞减少的风险。局限性包括依赖临床记录（含虚拟访视）导致临床检查变异较大，无法进行详细、统一或复合的残疾评估；三级转诊中心可能导致队列偏向更复杂患者；样本量限制对其他合用药物及DRF与DMF比较的评估。未来前瞻性研究可比较不同ALC最低点停药阈值相关感染风险，以确定淋巴细胞减少何时不安全并细化停药指南。研究结论翻译：在该真实世界临床队列中，富马酸酯相关淋巴细胞减少发生率超过已发表估计。研究人员的发现支持年龄为危险因素，并揭示淋巴细胞减少与合用dalfampridine之间的意外关联，需进一步研究。讨论末段进一步指出，这里呈现的数据可通过突出可能影响淋巴细胞减少风险的特征（包括年龄较大和dalfampridine使用）帮助指导安全的DMT选择；认识到ALC可在富马酸酯治疗较晚阶段达到最低点，且部分患者停药后淋巴细胞减少恢复延长，将有助于指导监测。