酮单酯摄入缓解常压低氧环境下运动表现下降：5名未发生急性高山病年轻男性受试者的事后亚组分析

《Physiological Reports》：Ketone monoester intake attenuates exercise performance decline in normobaric hypoxia: A post-hoc subgroup analysis of 5 young male adults without acute mountain sickness

　　

中文翻译（摘要） 在低氧环境下，耐力表现、睡眠和认知功能均会受损。酮酯（KE）摄入能够提升血液、大脑和骨骼肌的氧合水平，因此成为缓解低氧所致功能损伤的一项值得关注的策略。鉴于急性高山病（AMS）会影响上述参数，研究人员在未发生AMS的受试者中评估了KE摄入的作用。在一项更大规模的研究项目中，14名年轻健康男性受试者在模拟海拔4000–4500米条件下完成了29小时试验方案，期间规律摄入KE或安慰剂。其中5名受试者在两次试验中均完成了全部方案且未发展为重度AMS。他们在低氧暴露后1.5小时和25小时分别完成两次最大递增负荷骑行测试（EXMAX1和EXMAX2），并在26.5小时后完成一次组合式最大-次最大负荷测试（EXCOMBO），同时规律（5–6次）评估静息状态下的血液、大脑和骨骼肌氧合水平及认知功能，并对睡眠进行分析。KE未改变EXMAX1或EXMAX2期间的峰值功率输出（PPO），但在EXCOMBO期间使PPO提高了36瓦。KE在EXMAX1、EXMAX2和EXCOMBO开始前均提升了血液氧合水平，且仅在EXCOMBO开始前提升了肌肉氧合水平。KE摄入对睡眠和认知功能无显著影响。在未发生AMS的亚组中，KE在亚急性低氧暴露伴随反复力竭性运动的情境下，似乎能有效缓解高强度耐力运动表现的下滑。

论文解读

一、研究背景与目的

低氧环境及其引发的血液和组织氧合水平下降，会诱发一系列不良生理效应。随着低氧暴露时间延长至数小时乃至数天，多种功能性结局均受到损害，包括耐力运动表现、认知功能、睡眠质量以及运动后恢复能力。急性高山病（AMS）是高原病中最常见的形式，低氧血症是其最重要的驱动因素，头痛、恶心、头晕和疲劳是其决定性症状，且已被证实会进一步加剧运动表现下降、认知功能障碍和睡眠质量恶化。由于AMS的存在，在严重低氧条件下分离和识别某一干预措施的独立效应通常受到混杂因素的干扰。

近年来，外源性酮症因其提升血液和组织氧合水平的能力而受到广泛研究，酮体补充因此被视为缓解低氧所致不良效应的候选策略。研究人员此前已观察到，在模拟海拔4000米的条件下，口服酮酯（KE）可缓解年轻健康个体的AMS发生。然而，KE仅在较高海拔（≥4000米）暴露时才能提升血液和/或组织氧合水平，其机制在于KE诱导的酸中毒刺激通气增加，进而提高血液中的氧分压（pO₂），在氧合血红蛋白解离曲线的陡峭区间内提升血氧饱和度（SpO₂）和总氧含量。此外，此效应呈渐进性，需3–4小时以上方能完全建立。

尽管KE对AMS具有缓解作用，早期研究未发现KE在相对较低低氧剂量（即较短暴露时长和/或较低海拔）下产生有益的功能性结局，提示急性酮体给药的主要且唯一推荐用途是缓解AMS。然而，KE已被证明可缓解脑去氧合及低氧诱导的脑电图模式紊乱，并可在约6100米海拔预防认知功能下降，但在3000–4500米较短暴露条件下未见类似效果。

因此，本研究旨在探索KE在较长暴露时间（29小时）和较高海拔（4000–4500米）条件下改善运动表现、认知功能和睡眠紊乱的潜力。尤为重要的是，研究在未发生AMS的受试者中评估这些效应，以避免AMS症状的混杂影响，从而识别KE在低氧条件下对这些功能性结局的真实作用。

二、研究设计与方法概述

本研究基于一项更大规模的研究项目，该项目为随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计，已在临床试验注册平台预注册（NCT05588427），并经鲁汶大学伦理委员会批准。原项目招募了14名健康男性受试者，但仅有5名受试者在KE和安慰剂两次试验中均完成了全部29小时方案且未发展为重度AMS，本研究即报告该亚组（n=5；年龄25±6岁；身高1.86±0.06米；体重74.6±4.9千克；峰值摄氧量53.0±4.7毫升·千克^?1·分钟^?1）的数据。由于研究仅纳入男性受试者，其结论向女性群体的外推性尚待确认。

试验方案为两次29小时低氧暴露（前26小时模拟海拔4000米，后3小时升至4500米），每次试验期间受试者规律摄入KE（酮单酯(R)-3-羟基丁基(R)-3-羟基丁酸酯）或惰性安慰剂。KE补充方案旨在建立稳定的酮血症（βHB约1.5–3毫摩尔/升）。受试者在低氧暴露1.5小时和25小时后分别完成两次最大递增负荷骑行测试（EX_MAX1和EX_MAX2），在26.5小时后完成组合式运动测试（EX_COMBO，即30分钟次最大负荷骑行后立即进行递增负荷至力竭）。研究还包含四次30分钟次最大负荷运动（EX_SUBM1至EX_SUBM4）。主要测量指标包括：静息及运动前血氧饱和度（SpO₂）、大脑（前额叶皮层）和骨骼肌（股外侧肌）组织氧合指数（cTOI和mTOI，采用近红外光谱技术）、认知功能测试（反应时间、快速视觉信息处理和空间工作记忆）、多导睡眠监测（PSG）以及毛细血管酸碱平衡和血气分析。

三、研究结果

3.1 酮酯摄入诱导酮血症且不影响急性高山病症状

KE摄入在方案日间各时间点将血液β-羟基丁酸（βHB）浓度提升至2–3毫摩尔/升（范围1.9–4.2毫摩尔/升），显著高于安慰剂组（CON），但晨起时除外（βHB=0.5±0.2毫摩尔/升）。两组的总Lake Louise评分（LLS）和头痛评分均随时间升高，但均未达到方案终止阈值（LLS≥10），KE与CON之间无显著差异。

3.2 酮酯摄入防止运动表现下降

KE未改变EX_MAX1和EX_MAX2期间的峰值功率输出（PPO），但在EX_COMBO期间，KE组的PPO较CON组高36瓦（p=0.018）。两组EX_MAX2的峰值摄氧量（V?O₂peak）较EX_MAX1均下降7%，KE未影响任何测试中的V?O₂peak。KE组的EX_COMBO峰值通气量（V?_Epeak）较CON组高15%。

3.3 酮酯摄入缓解低氧血症并增加组织氧合

静息状态下，KE在低氧暴露4小时和28小时后缓解了SpO₂的下降。KE在低氧暴露28小时后提高了大脑组织氧合指数（cTOI），但对静息肌肉氧合指数（mTOI）无显著影响。在运动开始前，KE在所有三次运动测试前均提高了SpO₂，且在EX_COMBO开始前显著提高了mTOI，但cTOI在各时间点均无组间差异。

3.4 酮酯摄入诱导酸中毒并降低pCO₂和碳酸氢盐浓度

在每次运动测试开始前，KE组的毛细血管pH、二氧化碳分压（pCO₂）和碳酸氢根浓度（HCO₃^?）均显著低于CON组，而氧分压（pO₂）在各时间点均高于CON组。血氧饱和度50%对应的氧分压（p50）、血糖和血乳酸浓度均不受KE影响。

3.5 酮酯摄入未改善低氧下的睡眠

KE对总睡眠时间、入睡后觉醒时间（WASO）、觉醒次数、睡眠效率以及N1、N2、快速眼动（REM）和慢波睡眠（SWS）各阶段时长均无显著影响。夜间血氧饱和度和心率各参数在KE与CON之间亦无显著差异。

3.6 认知功能不受酮酯摄入或低氧时间影响

所有认知测试参数（反应时间、快速视觉信息处理和空间工作记忆的各指标）在各时间点和两种条件下均保持相似，未观察到时间、KE或其交互作用的显著效应。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，KE未影响EX_MAX1和EX_MAX2期间的运动表现，与既往研究一致，这可能归因于KE诱导的血液氧合水平提升抵消了其潜在的致疲劳效应。KE在EX_COMBO中提高PPO的效应可能源于两方面：一是KE改善了EX_MAX2与EX_COMBO之间的恢复（既往研究显示外源性酮症可增加运动后股总动脉血流量和微血管功能），二是KE在EX_COMBO期间产生了直接促力效应（如促进糖原再合成或糖原节省效应）。值得注意的是，EX_COMBO中PPO的提高并未伴随V?O₂peak的升高，提示酮体可能提高了全身氧利用效率。KE未改善低氧下的睡眠，这与既往在3000米模拟海拔的研究一致，提示KE仅在REM睡眠受扰时有效，而对低氧暴露中常见的NREM睡眠紊乱无效。KE未改善认知功能，与更大项目的数据一致，但研究也承认方案无法区分低氧本身是否损害了认知功能。

研究局限性包括：样本量小（n=5）导致统计效力不足，增加假阴性风险；仅纳入男性受试者；KE与安慰剂存在热量差异；无法分离酮体直接效应与酸碱平衡变化的伴随效应；缺乏常氧基线值；急性研究结果可能无法外推至慢性暴露情境。

结论部分指出，KE摄入在未发生AMS的个体中，于亚急性低氧暴露伴随反复力竭性运动的情境下，能有效缓解高强度耐力运动表现的下滑。尽管该效应源于直接促力作用还是运动后恢复改善尚待确定，这些数据为酮体在多日高海拔活动（如超耐力跑者、登山者及山地救援人员）中的应用提供了有趣的前景。此外，多种患者群体（如慢阻肺、肺动脉高压）的生理特征与低氧暴露效应高度相似，KE摄入带来的运动表现获益是否可转化为患者群体更高的功能能力和生活质量，值得进一步探索。