《Practical Laboratory Medicine》：From Laboratory to Point of Care: Clinical Performance and Validation of bSens.INR for Prothrombin Time and INR Monitoring
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bSens.INR可实现利用指尖毛细血管血进行快速即时检验（Point-of-Care, POC）凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）/国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）测量。该系统有9
bSens.INR可实现利用指尖毛细血管血进行快速即时检验（Point-of-Care, POC）凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）/国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）测量。该系统有98.5%的结果符合ISO 17593:2022准确性接受标准。重复性测试显示变异低于10%，支持一致的重复测量。仪器、测试日、试纸条批次和重复测量对相对于参考方法的偏差无显著影响（p > 0.05）。临床和可用性研究结果支持bSens.INR用于即时检验PT/INR监测及未来家庭自测的潜力。
一、研究背景与问题
目前，绝大多数实验室诊断检测在中心化环境中完成，其工作流程包括检测申请、静脉采血、样本运输、检测执行和报告出具，这一流程依赖复杂的基础设施、高成本设备和专业人员，显著延长了获得检测结果和做出临床决策的时间，增加了患者发展为严重临床状况的可能性。即时检验（Point-of-Care, POC）设备能够缩短检测与临床决策之间的距离，在资源有限的环境中甚至可能是唯一可行的诊断途径。全球用于测量凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）和国际标准化比值（International Normalized Ratio, INR）的POC设备市场预计未来五年复合年增长率达8%。心血管疾病约占全球死亡人数的三分之一，相关凝血障碍可导致卒中、肺栓塞、心肌梗死、出血及手术并发症，快速获得PT和INR结果至关重要。华法林治疗因治疗窗窄、个体间反应差异大，需要定期INR监测以确保治疗安全性和有效性。尽管直接口服抗凝药（Direct Oral Anticoagulants, DOACs）在多种临床适应症中逐渐取代华法林，但对于机械心脏瓣膜等特定患者群体，华法林仍不可或缺，因此可靠且可及的INR监测依然重要。美国血液学会2018年指南推荐使用POC设备进行华法林自我监测和自我管理，多项研究表明自我监测和自我管理的疗效不劣于甚至优于标准管理。bSens.INR系统（Biosens，巴西）依据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的ASSURED标准开发，旨在实现POC凝血障碍评估和抗凝治疗监测，目前正提交巴西国家卫生监督局（ANVISA）注册审批。本研究依据ISO 17593:2022建议对bSens.INR系统进行临床验证，并与已发表的同类POC设备临床验证研究进行比较。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项前瞻性诊断准确性研究，于2026年3月至9月在巴西南部进行，共纳入77名参与者，其中30名未接受抗凝治疗，47名接受华法林治疗。研究依据ISO 17593:2022标准，评估了bSens.INR的准确性、重复性、中间精密度和可用性，并与参考实验室方法进行比较。准确性研究纳入200份样本（170份来自华法林治疗者，30份来自未接受抗凝治疗者），覆盖INR <2.0、2.0–2.8、>2.8–3.7和>3.7–4.5四个范围。重复性研究纳入60名志愿者（45名接受华法林治疗，15名未接受），覆盖INR <2.0、2.0–3.0和>3.0–4.5三个范围。中间精密度研究纳入3名INR低于2.0且未接受抗凝治疗的志愿者，在5天内使用3台电子设备和3个试纸条批次共完成90次测定。可用性研究纳入40名INR在2.0–4.5范围内的志愿者，共80份样本，由非专业用户和医疗专业人员分别独立完成自我测试。参考方法采用两种凝血系统：CoagMaster 2.0（WAMA Diagnóstica，使用TP Wama试剂）和START Max（Diagnostica Stago，使用STA-NeoPTimal试剂），两种试剂均含兔脑来源组织凝血活酶，参考实验室均参与巴西国家质量控制计划（Programa Nacional de Controle de Qualidade, PNCQ）外部质量评估。
三、主要技术方法
研究人员采用的关键技术方法包括：依据ISO 17593:2022标准设计准确性、重复性、中间精密度和可用性研究方案；采用Pearson相关分析和线性回归评估bSens.INR与参考方法的相关性；采用Bland-Altman分析评估两种方法的一致性；采用方差分析（Analysis of Variance, ANOVA）评估仪器、测试日、试纸条批次和重复测量对偏差的影响；采用Spearman秩相关系数评估血细胞比容与测量偏差的关联。
四、研究结果
4.1 研究人群特征
共77名参与者，女性39名（50.6%），男性38名（49.4%）；白人71名（92.2%），混血4名（5.2%），黑人2名（2.6%）。年龄20–29岁13名（16.9%），30–39岁12名（15.6%），40–49岁13名（16.9%），50–59岁13名（16.9%），60–69岁19名（24.7%），≥70岁7名（9.1%）。39名（50.6%）参与者患有慢性疾病，其中高血压13名（33.3%）、糖尿病8名（20.5%）、血脂异常7名（17.9%）、抗磷脂综合征（Antiphospholipid Syndrome, APS）5名（12.8%）。共识别66种不同药物，接受抗凝治疗组中仅4名未服用任何药物，未接受华法林组中21名未服用药物。华法林使用时长以6–10年（40.4%）和11–20年（25.5%）最为常见。
4.2 bSens.INR准确性
200份重复测试中，197份（98.5%）符合准确性接受标准，3份（1.5%）被拒绝。bSens.INR平均结果相对参考方法总体偏差为?0.178 INR，显示bSens.INR倾向于产生略低于实验室方法的结果。3份被拒绝的结果均低于参考方法，且均发生在较高INR范围（>2.8）。>3.7–4.5范围准确性错误比例最高（90%），且随着INR升高观察到负偏差进行性增加。基于400次测定（200份样本的重复测量），Pearson相关系数r = 0.927，表明bSens.INR与参考方法之间存在非常强的正线性相关。线性回归方程为Y = 0.8143X + 0.3072，斜率低于1表明随着参考方法INR值升高，bSens.INR倾向于产生比例性更低的结果。Bland-Altman分析显示4.5%的结果超出一致性界限，95.5%的测量在既定界限内。
4.3 精密度/重复性
60份重复测试全部（100%）符合重复性接受标准。各INR范围的变异系数（Coefficient of Variation, CV）为：INR <2.0范围CV = 7.24%，INR 2.0–3.0范围CV = 8.78%，INR >3.0–4.5范围CV = 5.53%，均低于10%。
4.4 中间精密度
所有测试（100%）均符合中间精密度接受标准。方差分析未发现与所用仪器（F = 1.168；p = 0.300）、测试日（F = 0.822；p = 0.734）、试纸条批次（F = 1.152；p = 0.315）或重复测量（F = 0.900；p = 0.629）相关的统计学显著差异，所有因素的p值均高于5%显著性水平。
4.5 可用性与自我监测
测试结果100%在可接受范围内。非专业用户测试CV = 4.71%，医疗专业人员测试CV = 6.27%，均低于10%的接受标准。
4.6 潜在干扰因素与不一致结果分析
研究人员未通过特定干扰研究直接评估特异性，但通过与已验证参考方法的比较进行了准确性研究，未预先排除潜在干扰因素。血细胞比容分析采用173对配对测定（来自50名患者），血细胞比容值范围31.8%–52.3%，未观察到血细胞比容与测量偏差之间存在统计学显著相关（Spearman's ρ = 0.102，p = 0.183）；采用每位患者平均偏差的分析同样未发现显著关联（Spearman's ρ = ?0.039，p = 0.787）。呋塞米使用显示出与不一致结果相关的探索性信号，但因使用者比例小（9.1%）和被拒绝结果数量少（4.0%），不能将其归类为已确认的干扰因素。APS参与者占77名参与者中的5名（6.5%），确认病例占200份重复测试中的9份（4.5%），所有APS参与者的测量均在一致性界限内。这些发现已纳入bSens.INR系统用户手册，建议用户在结果与患者临床状况不一致时使用参考实验室方法确认结果。
五、讨论与结论
讨论部分指出，定期PT/INR监测对于接受维生素K拮抗剂治疗的患者至关重要。bSens.INR的准确性结果与已商业化的POC技术性能一致，总体偏差（?0.178 INR）低于0.5 INR单位。尽管bSens.INR使用重组人组织因子和电化学阻抗测量，而参考实验室系统使用兔脑来源组织凝血活酶和基于样本物理性质变化的凝血检测，两种方法在检测原理、组织凝血活酶来源、样本类型和样本量方面存在显著差异，但观察到的相对较小总体偏差是令人鼓舞的发现。在较高INR值（尤其是>3.7）时准确性下降的现象并非bSens.INR独有，Kim等人（2023）和Vazquez等人（2017）的研究也报告了类似趋势。bSens.INR在200份测定中实现了98.5%的总体准确性，无需校正因子。重复性和中间精密度结果补充了准确性评估，表明系统在相同条件下和引入不同变异来源时均能产生一致结果。可用性评估表明非专业用户在获得事先指导后能够成功使用该设备。探索性干扰因素评估因缺乏特定对照实验设计，不能建立因果关系，结果应视为探索性的。
研究结论为：本研究提供了支持bSens.INR在评估条件下性能充分性的临床证据，有助于表征其作为PT/INR监测POC系统的预期用途。所生成数据构成产品技术科学文档的一部分，将用于支持ANVISA注册申请和监管评估。未来研究可扩展特定人群和临床条件下的性能评估，在受控条件下调查验证期间识别的潜在干扰因素，增加较高INR范围样本数量，并在商业化授权后监测真实世界条件下的性能，评估其在家庭自我监测策略中的应用及与远程监测和远程医疗工具的整合。
