广东省地中海贫血预防项目的成本效果与成本效益分析：基于2,987,437对夫妇的卫生经济学评价

《Preventive Medicine Reports》：Cost-effectiveness and cost–benefit analysis of the thalassaemia prevention programme in Guangdong, southern China

　　

目的 本研究旨在评估广东省地中海贫血预防项目（Guangdong thalassaemia prevention programme, GDTPP）的成本效果与经济收益，为优化地中海贫血预防提供证据。方法 研究人员使用2015年至2024年中国GDTPP中2,987,437对夫妇的存档数据，计算在输血和去铁治疗（blood transfusion and iron-chelation, BTIC）及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）条件下重型β-地中海贫血（β-thalassaemia major, β-TM）的预防成本与治疗成本，并进行敏感性分析（sensitivity analysis）。结果 在所有参与者中，11,997对（0.40%）夫妇被鉴定为同时携带β⁰或α⁰-地中海贫血突变。产前诊断（prenatal diagnosis）发现3,976例α-重型地中海贫血（α-thalassaemia major, α-TM）和1,566例β-TM受累胎儿。假设采用BTIC或HSCT治疗，总预防成本分别为498,267,571元人民币（RMB）或430,862,571 RMB，低于预期的产后治疗成本1,631,851,866 RMB或616,888,116 RMB。敏感性分析显示，当β-TM终止妊娠比例超过23.90%（BTIC）或63.20%（HSCT）时，总预防成本低于预期治疗成本。成本效果亦存在地区差异。结论 GDTPP具有成本效果并取得良好结果。TM的治愈性治疗可降低预防成本并改善生活质量，且有可能重塑中国未来地中海贫血产前预防策略。

研究背景与问题方面，地中海贫血（thalassaemia）是常见单基因病，每年约55,000名婴儿出生时即患临床严重型；中重型疾病造成终身疾病负担和沉重社会负担。重型患者需终身接受BTIC或HSCT，但受可及性和并发症限制。广东省是中国α-和β-地中海贫血高发区；2012年对14,332名孕妇家庭成员的分子调查发现，母亲、父亲和胎儿携带率分别为17.70%、15.94%和16.03%，1.87%的夫妇携带纯合α或β地中海贫血突变，每年超过22,000例妊娠处于25%受累胎儿风险中。孕前和产前携带者筛查可预防受累胎儿出生并降低治疗成本；自2012年起广东省政府资助以人群为基础的免费筛查项目，对计划妊娠或已妊娠夫妇筛查，双方均为携带者时行产前诊断，但十余年后的结局和经济价值尚未报道。因此，研究人员开展GDTPP成本效果和成本效益评价，为其未来实施提供依据。

研究人员基于2015—2024年GDTPP中2,987,437对具有完整电子记录的夫妇开展卫生经济学评价，计算预防成本及BTIC或HSCT治疗β-TM的终身医疗成本，并进行敏感性分析。结论是GDTPP具有成本效果并取得良好结局，总预防成本低于预期终身治疗成本；筛查人口规模和携带率是成本效果的关键决定因素；HSCT既可降低成本又可治愈地中海贫血，未来更广泛使用有潜力重塑中国地中海贫血产前预防策略。该研究为优化广东省乃至中国地中海贫血预防策略提供了经济证据。

关键技术方法方面，研究人员使用2015—2024年GDTPP中2,987,437对具完整电子记录夫妇的存档数据；服务经省、市、县级妇幼保健院实施，侵入性产前诊断仅在许可中心进行；夫妇接受平均红细胞体积（mean corpuscular volume, MCV）和平均红细胞血红蛋白量（mean corpuscular haemoglobin, MCH）筛查，异常者行血红蛋白（haemoglobin, Hb）电泳，双方均为携带者时采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）检测23种常见α/β地中海贫血突变，并给予遗传咨询和产前诊断；成本按固定成本与可变成本、财政支付意愿法收集，以5%贴现，并行敏感性分析。该部分不超过250字。

研究结果方面，3.1 项目结局：基于项目登记结局分析，2,987,437对夫妇入组，所有女性及83.15%的伴侣接受MCV/MCH检测；23.33%的夫妇筛查阳性，其中99.74%完成Hb电泳，2.59%的夫妇携带特征；99.97%的特征阳性夫妇接受脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）分析，1.41%被鉴定为双方一致携带者；最终0.40%（11,997对）为β⁰或α⁰突变一致携带者，88.43%随后妊娠。α-TM风险妊娠中73.17%接受产前诊断，β-TM风险妊娠中99.83%接受产前诊断；共发现1,566例β-TM和3,976例α-TM胎儿，所有α-TM胎儿在宫内或出生后不久死亡，93.42%的β-TM胎儿被终止妊娠。

3.2 预防与治疗成本：基于全队列成本核算，共产前诊断5,542例α-或β-TM胎儿；产前预防总成本为389,894,267 RMB，其中固定成本占34.12%、产前筛查占40.54%、父母DNA诊断和咨询占15.41%、产前诊断占8.25%、终止妊娠占1.67%。若所有活产β-TM婴儿接受终身BTIC，总预防和治疗成本为498,267,571 RMB（产前占78.25%、治疗占21.75%）；若接受HSCT，则为430,862,571 RMB（产前占90.46%、治疗占9.51%）。每例α-或β-TM产前干预平均成本为70,353 RMB，每例活产婴儿平均总成本在BTIC下为89,908 RMB、HSCT下为77,745 RMB；若所有β-TM胎儿均活产并接受终身治疗，BTIC预期总治疗成本为1,631,851,866 RMB，HSCT为616,888,116 RMB。

3.3 敏感性分析：通过敏感性分析得出，随着终止妊娠率升高，活产β-TM婴儿的总项目成本线性下降；BTIC下总成本曲线与终身治疗成本曲线在终止率23.90%处相交，HSCT下在63.20%处相交；筛查夫妇数增加时，预防和治疗成本均上升，但治疗成本增长更快，两曲线不相交。地区分析显示，珠三角筛查规模最大、预防可变总成本最高，东部地区平均预防可变成本最高；预期产后治疗成本按西部、山区、珠三角、东部依次降低，与人口规模不一致，主要因β-TM终止比例相近，成本由筛查规模和诊断病例驱动。仅首次妊娠时，BTIC下总预防成本低于预期总治疗成本，HSCT下预防成本高于治疗成本；补充分析显示，BTIC下β-TM终止率超过64.20%时预防成本低于治疗成本，HSCT下预防成本始终高于治疗成本；首次妊娠在任何HSCT比例下预防成本均高于治疗成本，全部妊娠中HSCT比例低于50.20%时预防成本较低；当每例治疗成本低于715,385 RMB（首次妊娠）或低于266,438 RMB（全部妊娠）时，总预防成本高于总治疗成本；2016—2024年BTIC和HSCT下预防成本均低于预期治疗成本，2015年BTIC下仍较低但HSCT下较高，主要反映早期固定成本高、筛查规模较小和终止率低，平均预防成本呈下降趋势。

讨论部分总结：地中海贫血为常染色体隐性血红蛋白病，中国常见α-和β-地中海贫血；双方携带α地中海贫血特征或β地中海贫血轻型时，每胎有25%风险为α-或β-TM。α-TM即Hb Bart's水肿胎，表示α-珠蛋白链完全缺失；β-TM包括β⁰/β⁰、β⁰/β⁺或β⁺/β⁺基因型。HSCT和基因治疗被视为治愈手段，但中国仅约8%—12%的β-TM患者接受HSCT，近90%依赖终身BTIC；HSCT在感染和铁过载等并发症发生前进行可使生存率超过90%，但供者稀缺、移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）和高成本限制其使用，基因治疗仍在试验中。GDTPP流程可有效识别一致携带夫妇和高风险胎儿；观察到的风险夫妇比例1.41%低于早期调查的1.87%，因DNA检测仅限确认携带者，可能漏检沉默或轻型携带者但不改变预防结局。研究人员评估HSCT以反映中国实际可及性；在完整记录队列中，无论终身BTIC或HSCT成本，总预防成本均低于所有β-TM胎儿出生后的预期终身治疗成本。敏感性分析表明，当β-TM终止比例超过23.90%（BTIC）或63.20%（HSCT）时，预防成本低于预期治疗成本；筛查人口扩大时，预防成本增长远慢于治疗成本。仅首次妊娠时，GDTPP在BTIC下仍具成本效果，但HSCT下预防成本始终高于治疗成本；不同HSCT比例下，低于50.20%时预防成本仍较低。鉴于HSCT覆盖低，GDTPP具有高度成本效果。及时检出高风险β-TM胎儿是预防核心；β地中海贫血由400余种致病β-珠蛋白变异引起，GDTPP依据本地流行病学检测17种常见β地中海贫血突变。β-TM表现为进行性贫血，2岁前需输血，BTIC已将平均预期寿命由17岁提高至约50岁；HSCT可治愈输血依赖性疾病，但在中国仍稀缺。未来改进可包括扩展孕前和产前筛查及可查询电子携带记录、为纯合携带夫妇设置多学科门诊、建立国家HSCT供者数据库及研究新型治愈技术。α-TM因α-珠蛋白链缺失不能组装功能性Hb F，几乎均在宫内死亡；项目检测广东常见的3种缺失型和3种非缺失型α地中海贫血突变，并对罕见变异扩展分析；因缺乏α-TM治疗成本和疗效数据，仅纳入β地中海贫血治疗成本。产前诊断可避免严重产科并发症和父母创伤，但仅73.17%的α-TM风险妊娠接受侵入性诊断，反映宫内死亡比例高；超声作为无创产前诊断可保持准确性并减少侵入性操作，仍具成本效果。敏感性分析进一步表明，筛查人口规模、携带率、终止率、治疗成本和项目推广决定成本效果。地区间总成本和平均可变成本与人口规模不一致：珠三角筛查人口最大，东部平均可变成本最高，西部预期治疗成本最高，反映已发表的携带率地区梯度，并与广州早期评估一致。治疗成本越高，需要更高终止妊娠比例才能实现成本效果，且HSCT前期成本高；当每例成本超过715,385 RMB时，总预防成本始终高于总治疗成本；随着服务体系与常规妇幼保健整合，平均成本下降。参与者依从性亦是关键决定因素：超过99%的筛查阳性或β⁰地中海贫血一致携带夫妇完成推荐随访或诊断程序，但伴侣MCV/MCH检测接受率83.15%仍不理想；为提高敏感性，MCV截断值提高至82 fL并加入MCH<27 pg，虽增加预防成本。局限性包括：仅约四分之一目标人群有电子筛查记录，无记录者可能跨地区使用服务或以其他渠道付费，可能引入选择偏倚，但登记结果与早期基线调查和已发表报告一致，按人口规模、终止率、地区和年份的敏感性分析支持稳健性；随访数据仅覆盖筛查阳性个体；BTIC和HSCT成本假设理想标准路径，可能低估终身治疗成本从而低估成本效果，因治疗中断、移植失败或放弃可致严重并发症并增加费用，中国缺乏相关数据，研究人员依赖最佳可得证据，仍显示项目过去十年具有成本效果；缺乏家庭层面成本数据，仅纳入直接医疗成本，排除工资损失、照护时间和交通等间接成本，可能低估收益；筛查阳性夫妇需1—3次额外产前就诊，BTIC的β-TM患者约每月2次就诊，HSCT后第一年至少6次、第二和第三年各4次，间接成本远超预防；因缺乏中国本地数据，HSCT后2年以上长期成本来自国外研究，因医疗条件、供者可得性和依从性差异引入不确定性，但治疗成本敏感性分析显示不影响结论。

结论翻译：总体而言，在当前医疗条件下，GDTPP具有良好成本效果，并能有效识别α-TM或β-TM高风险胎儿。筛查人口规模和携带率是成本效果的关键决定因素。HSCT既可降低成本又可治愈地中海贫血，其未来更广泛使用有望重塑中国地中海贫血预防策略。