机器学习与量子化学方法驱动的可持续分子印迹聚合物设计：面向绿色聚合物的智能合成新策略

《Advances in Materials Science and Engineering》：An Update of Sustainable Molecular Imprinting Polymer Through Machine Learning and Quantum Chemical Approaches for Green Polymer Design

　　

分子印迹聚合物（MIPs）是一类通过在目标分子（模板）周围聚合功能单体而形成特定识别位点的合成材料。凭借高选择性、高亲和力、可重复使用性、耐久性、灵敏度和可重现性等优势，MIPs已在多个领域得到广泛应用。环境友好型MIP的开发需要创新策略，在提升性能的同时最大限度地降低环境影响，而计算方法可通过合理的MIP设计减少大量实验试错来实现这一目标。量子化学计算（QCCs）作为一种计算方法，已为MIP的合理设计作出重要贡献。将QCC与机器学习（ML）相结合，可在绿色化学理念指导下筛选合理的功能单体、溶剂和合成条件。基于密度泛函理论（DFT）描述符的ML模型结合实验数据，可估算最优聚合物组成和参数，从而减少试错过程。DFT衍生描述符与ML的整合有助于在实验验证之前对单体、溶剂、组成和合成条件进行优先级排序，从而可能减少不必要的实验及相关废弃物的产生。现存问题包括数据异质性、计算复杂性和动态环境建模等。未来发展将依赖于开源数据库、自动化流水线以及将计算与实验相结合的人工智能（AI）平台。这些进展将使MIP设计更加便捷，并推动其在生物传感、环境修复和诊断等领域的应用，使MIPs成为应对全球健康与可持续发展挑战的重要工具。

论文主体内容总结

1. 引言

分子印迹技术的发展源于免疫学，其模拟抗原与抗体之间的识别过程。MIPs是以目标分析物为模板，通过功能单体聚合形成含有特异性结合位点的合成材料，基于"锁钥"原理，印迹空腔在聚合过程中复制模板的形状、尺寸和官能团排布，从而实现特异性分子识别。自1931年Polyakov首次报道分子印迹现象以来，MIP研究呈指数级增长，应用范围涵盖环境监测、传感器、药物递送系统、食品安全、分离技术以及密度泛函理论（DFT）和机器学习（ML）等计算方法。基于Scopus数据库2020至2025年的文献检索显示，传感器相关研究占最大发文量，DFT和ML的应用主要集中在传感器研究中，而DFT与ML联合使用的研究在五类应用领域中仍较为有限。传统MIP合成方法，如本体聚合、沉淀聚合、乳液聚合和表面聚合，仍依赖于非环境友好的途径，通常效率低下且需要使用有毒溶剂和试剂，产生大量废弃物。为解决这些问题，绿色化学原则被引入MIP合成，研究人员正在用无害化学品替代有害化学品，采用绿色聚合方法，并开发计算设计、多模板印迹和刺激响应聚合物等新策略。2003年Rachkov等人首次报道了在水溶液中成功合成高选择性MIPs，2006年Duarte等人首次在超临界二氧化碳（scCO₂）条件下成功合成MIPs。2005年Nantasenamat等人首次采用机器学习方法，利用反向传播人工神经网络从模板-单体对的分子描述符预测印迹因子（IFs），相关系数达0.946；2006年该团队又基于DFT的量子化学计算（QCCs）优化了双酚A（BPA）的MIP合成。与近期相关综述相比，本综述的独特贡献在于将QCC/DFT、ML与可持续性纳入统一的计算-实验整合视角，提出连接计算筛选、实验验证和可持续性评估的面向可持续性的路线图。

2. MIP合成中的环境挑战

2.1 对有害有机溶剂的依赖

氯仿、甲苯、乙腈和二氯甲烷等有机溶剂常被用作MIP合成的致孔剂，这些溶剂具有高挥发性、毒性且难以安全处置，造成空气和水污染及职业危害。水、离子液体（ILs）、低共熔溶剂（DESs）和超临界流体（SCFs）已被研究作为替代致孔介质。水作为绿色致孔剂存在模板溶解度、水对模板-单体氢键的干扰、疏水性单体分散性差以及生物大分子非特异性结合等问题，但成功的水相印迹可获得对真实样品具有优异选择性的MIPs。ILs具有可忽略的蒸气压和可调溶剂化性质，但其毒性、生物降解性取决于阴阳离子结构，并非天然绿色。胆碱-氨基酸类ILs（[Ch][AA]）作为生物基替代品具有良好生物降解性和低毒性，但尚未被确立为MIP致孔剂。DESs由氢键受体（HBA）和氢键供体（HBD）组成，具有低毒性、可生物降解、合成简单和低成本等优势，在农药残留分析等复杂基质中已成功应用。scCO₂兼具高密度和低粘度特性，惰性、无毒、可回收，可通过调节温度和压力调控其性质，多种印迹方法和形貌已成功在scCO₂中制备。

2.2 单体和交联剂的毒性问题

功能单体与模板分子形成稳定复合物以建立特异性结合位点，交联剂则将模板-单体复合物固定为刚性三维聚合物网络。最常用的功能单体包括甲基丙烯酸（MAA）、4-乙烯基吡啶（4-VP）和丙烯酸，交联剂包括乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）、二乙烯基苯（DVB）和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（TRIM），这些化学品均具有毒性。丙烯酸类单体对水生生物有毒，DVB吸入可造成呼吸道严重损伤，EGDMA为中度刺激物并可能引起氧化应激和DNA损伤。壳聚糖、纤维素和β-环糊精（β-CD）等生物聚合物因其无毒、生物相容、可降解等特性成为绿色替代单体。壳聚糖可吸附重金属、染料、药物和蛋白质，并可通过添加纳米粒子和导电聚合物增强电化学传感器的灵敏度。纤维素是自然界最丰富的聚合物，具有生物可降解性、低成本和高化学/机械稳定性。β-CD具有亲水性外部和疏水性内部空腔，能与有机分子形成稳定的模板-单体复合物。此外，烷氧基硅烷和Zn²⁺、Co²⁺、Cu²⁺、Ni²⁺等金属离子也可用作生物相容性环保MIPs的功能单体。

2.3 化学废弃物与工艺低效

传统MIP合成因过量未反应单体、溶剂和引发剂而产生大量化学废弃物。本体聚合产生高达50%的研磨固体废弃物，沉淀和悬浮方法产生大量溶剂废弃物。模板去除是溶剂使用的主要环节，通常采用甲醇作为连续萃取溶剂以断裂模板与结合位点间的非共价键。模板-单体复合物稳定性差会削弱印迹过程，导致低选择性和差的结合位点质量。交联剂过量导致聚合物过度刚性，限制结合位点可及性；交联不足则导致稳定性差。本体聚合中的机械研磨会损伤结合位点并造成粒径变异，影响重现性。溶剂选择对模板-单体相互作用的干扰会降低印迹保真度、产率、形貌和孔隙率。pH对2-苯基苯酚的去除也有显著影响，酸性和碱性条件下的结合效率均低于中性介质。

2.4 可持续性在MIP设计中的有限整合

大多数配方研究主要优化结合容量、选择性、形貌和分析性能，而对试剂危害、材料效率、能源消耗、溶剂回收、再生和生命周期末端处理缺乏系统考虑。潜在策略包括原位或器件上聚合、紫外引发或其他光化学路线、生物基材料和载体、减少交联剂或自聚合配方、多模板印迹和替代致孔介质。然而，这些干预措施可能减少一种环境负担的同时转移另一种负担，不应被视为固有可持续。例如，消除传统交联剂可能减少一种化学输入，但可能损害识别位点稳定性或需要其他试剂。计算筛选可在实验验证前对候选单体、交联剂、溶剂和组成进行优先级排序，可能减少可避免的实验和操作人员接触。可持续性应作为多目标设计标准与亲和力、选择性、容量、材料稳定性、再生和工艺可行性并列纳入。

2.5 MIP可持续性的定量评估有限

定量和多标准可持续性评估在MIP文献中仍然有限。AGREEMIP是专门为评估MIP合成而开发的工具，而AGREE、GAPI和分析生态量表主要应用于完整的MIP分析程序而非聚合物合成本身。生命周期评估（LCA）已在有限数量的MIP系统中得到应用。E因子和原子经济性计算尚未在MIP合成中常规报告。E因子定义为废弃物总质量除以分离MIP的质量，数值越低表示基于质量的废弃物产生量越低。原子经济性定义为目标产物的分子质量除以反应物化学计量分子质量总和乘以100%，数值越高表示反应物原子进入目标产物的理论比例越高。LCA可比较多个环境类别并识别负担转移，但数据密集且对功能单元、系统边界和电力结构敏感。AGREE提供0到1的数值评分，越接近1表示越符合绿色分析化学原则。GAPI通过颜色编码图形标识分析程序各阶段的优劣。分析生态量表以100减去罚分计算，高于75分通常归类为优秀绿色分析。AGREEMIP基于12项标准提供无量纲多标准评分，支持比较不同MIP合成程序并识别环境热点。本综述未对所有纳入研究进行回顾性定量比较，因为完整材料清单、溶剂回收效率、电力消耗、排放因子和生命周期末期假设等信息无法一致获取。

3. MIP合理设计的当前局限性

3.1 MIP配方的试错方法

MIP的最终性能如容量、亲和力和选择性受单体、交联剂和溶剂的种类和用量严重影响。优化这些配方通常需要数周的试错实验，合成大量MIPs，产生巨大成本和大量废弃试剂和溶剂。Baggiani等人筛选了96种不同聚合物组合以研究NIP和MIP结合性质的关系，发现当NIPs对目标分子无亲和力时，相应MIPs的印迹效率低；反之，当NIPs对模板表现出结合亲和力时，相关MIPs表现出显著印迹效应。Andersson和Nicholls估计三个先前优化的非共价MIP体系中模板与功能单体的比例仅对应0.3%–0.6%的平衡加合物形成，文献报道的高至中亲和力位点约占理论受体位点产率的0.5%–1%。低加合物群体意味着相当比例的功能单体未复合，可能造成非特异性结合模式和结合位点异质性。计算方法提供了一种无需大量实验室试验的替代方案，可在原子尺度模拟模板-单体相互作用，评估静电电荷、范德华力、氢键和偶极形成等分子性质，从而提高印迹效率并减少材料使用。

3.2 预测结合位点和化学计量比的弱点

预测聚合物基质中结合位点的数量、化学性质及分布是MIP合成中的关键难题，尤其是对占多数的非共价印迹而言。Becskereki等人使用双Langmuir等温线模型评估选择性，表明MIPs含有不同亲和力的异质性结合位点，其中一小部分强选择性位点和大多数较弱、选择性较差的位点共存，这种异质性使印迹效率的分析和优化复杂化。化学计量比预测仍具挑战性，因为名义上的模板与功能单体投料比既不直接代表预聚合混合物中模板-单体加合物的平衡丰度，也不代表最终聚合物中掺入的组成。有效复合化学计量比依赖于体系，可能受缔合强度、组分浓度、溶剂竞争、模板和单体自缔合、交联剂相互作用及聚合条件等因素影响。