SP1/P300/TRAF3IP3轴通过表观遗传重塑驱动胶质母细胞瘤ERK/MAPK信号传导

《Biology Direct》：P300-mediated H3K27 acetylation activates the TRAF3IP3/ERK axis to promote glioblastoma progression

异常的ERK/MAPK信号传导是胶质母细胞瘤（GBM）进展的一个标志性特征，然而维持该通路的上游表观遗传和分子机制仍未被完全阐明。在本研究中，我们鉴定出一个SP1/P300/TRAF3IP3信号轴，它将启动子特异性的染色质重塑与GBM中持续的ERK激活联系起来。在涵盖不同WHO分级的可用临床胶质瘤标本中，P300和TRAF3IP3蛋白表达水平呈正相关，而转录组分析揭示了EP300和TRAF3IP3具有不同的分子亚型依赖性表达模式。在机制上，转录因子SP1促进P300募集到TRAF3IP3启动子上，P300组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性维持了局部H3K27ac富集，并促进了TRAF3IP3转录。随后，TRAF3IP3通过其240-436个氨基酸的区域与MEK1结合，从而促进下游ERK激活。破坏该MEK1结合区域会损害TRAF3IP3介导的ERK磷酸化，这支持了TRAF3IP3-MEK1相互作用的必要功能需求。功能拯救实验进一步证明，TRAF3IP3是P300驱动的ERK信号传导以及GBM细胞增殖、迁移和侵袭的关键下游介导因子。一致地，药理学抑制P300/CBP HAT活性可降低TRAF3IP3启动子上的H3K27ac富集，抑制TRAF3IP3表达并减弱ERK激活，而基因沉默TRAF3IP3则显著减弱P300驱动的体外恶性表型以及皮下异种移植模型中的促肿瘤效应。总而言之，这些发现描绘了一个SP1/P300-TRAF3IP3/MEK1-ERK调控级联反应，它将位点特异性的表观遗传重塑与致癌性MAPK信号传导联系起来，并将该轴确定为GBM中潜在的治疗脆弱靶点。