柽柳素作为环境依赖性氧化还原活性化合物在肝癌细胞中促进铁死亡相关损伤并伴随NRF2抗氧化反应

《Scientific Reports》：Tamarixetin promotes ferroptosis-associated redox stress and compensatory activation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in hepatoma cells

　　

摘要

铁死亡相关的氧化还原脆弱性代表了肝细胞癌中的潜在治疗靶点，但这一过程与抗氧化适应之间的相互作用仍不清楚。在这里，我们显示，与HepaRG对比模型相比，柽柳素（Tamarixetin）优先降低HepG2和Huh-7细胞的活力。在HepG2细胞中，ferrostatin-1部分减弱了活力丧失和脂质过氧化，而deferoxamine也在更高浓度的柽柳素处理下部分恢复了活力。转录组分析揭示了铁死亡和谷胱甘肽代谢相关通路的富集，涉及与SLC7A11–GPX4防御轴相关的氧化还原基因。同时，柽柳素增强了NRF2下游反应，这与响应氧化还原应激的补偿性抗氧化程序的激活一致。柽柳素降低了HepG2细胞中半胱氨酸类似物的摄取，并增加了氧化型谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽（GSSG/GSH）的比率。分子对接支持了xCT相互作用的结构假设，但未确立直接结合。值得注意的是，柽柳素诱导的脂质过氧化在三维肝癌球状体中得以保留。这些发现将柽柳素确定为一种环境依赖性的氧化还原活性化合物，在肝癌细胞中促进铁死亡相关损伤，同时伴随NRF2相关的抗氧化反应。