小型猪脊髓胶质瘤模型结合高通量筛选识别氯福托用于罕见癌症治疗

《Scientific Reports》：Drug repurposing via high throughput 3D spheroids screening in rare cancer treatment

　　罕见癌症涵盖200多种不同类型，占美国癌症诊断总数的20%–25%，但由于患者群体规模小和资源限制，其治疗投入有限。药物再利用是一种可行的策略，而小型猪等大型动物模型为临床前评估提供了生理学上真实的平台。然而，目前仍缺乏可扩展的系统用于在罕见癌症模型中系统性地筛选大型药物库。我们开发了一套整合流程，结合小型猪脊髓胶质瘤（SCG）模型与微型化高通量筛选（HTS）。将原代SCG细胞在三维平台中培养，用于快速筛选生物活性化合物。先导候选物通过三维球体实验、体内异种移植、RNA测序、免疫组织化学和组织学分析进行验证。利用人类SCG组织样本和人群水平数据集评估其转化相关性。HTS筛选确定氯福托为一种先导化合物，在原代SCG细胞和异种移植模型中均表现出强效的胶质瘤生长抑制作用。研究揭示多效生长因子（PTN）为关键靶点，其在人类SCG样本中的表达模式确立了关联性及潜在的转化效度。将大型动物癌症模型与药物再利用流程及HTS平台相结合，对于罕见癌症药物发现是可行且有效的。该方法成功识别出氯福托——一种获FDA批准、具有脊髓胶质瘤治疗潜力的化合物，并建立了一个适用于其他孤儿癌症的可扩展模型。