TAGLN2通过稳定膜结合型ORAI1驱动利福平相关迟发型超敏反应

《Scientific Reports》：TAGLN2-mediated ORAI1 stabilization promotes Ca2+-NF?κB-dependent inflammatory responses in rifampicin allergy

　　

摘要

利福平诱发的迟发型超敏反应在标准抗结核治疗过程中构成重大挑战，但其潜在的分子机制至今仍未得到充分阐明。本研究探讨了肌动蛋白结合蛋白Transgelin-2（TAGLN2）在T细胞介导的利福平超敏反应发病机制中的作用。本研究纳入了一个由12例利福平超敏反应患者和12例利福平耐受对照组成的临床队列。外周血单核细胞的高分辨率蛋白质组学分析显示，与3例耐受对照相比，3例利福平超敏反应患者中TAGLN2、PRTN3、ANXA3、POU2F1、S100A8/A9和PCNA存在显著上调。这些发现通过Western blotting和RT-qPCR得到验证，证实了这些候选蛋白在过敏队列中的过表达，同时伴有血清TNF-α和IL-1β水平升高。功能富集分析揭示了钙依赖性蛋白结合、细胞质翻译和分泌颗粒腔途径。PPI网络分析揭示了两个协同模块：炎症/效应枢纽和生物合成枢纽。体外实验证实，患者来源的T细胞中TAGLN2的过表达增强了NF-κB活性，且TAGLN2水平与促炎细胞因子表达呈显著正相关。细胞表面生物素化实验和钙通量分析进一步揭示，TAGLN2促进钙离子通道ORAI1在质膜上的滞留，从而放大细胞内Ca²⁺内流；相反，TAGLN2敲低则消除了这些效应。此外，ORAI1的敲低或药理学抑制不仅抑制了NF-κB活化和细胞因子分泌，还下调了TAGLN2的表达，提示存在正反馈环路。综上所述，我们的研究结果表明，TAGLN2通过稳定膜结合型ORAI1、增强Ca²⁺内流以及触发NF-κB依赖性促炎细胞因子产生，驱动利福平相关的迟发型超敏反应。本研究将TAGLN2确定为一个关键机制节点，凸显了其作为药物诱导性超敏反应诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。