eATP代谢在胎盘疟疾滋养层-寄生虫相互作用中的调节作用

《Scientific Reports》：ATP release and ectonucleotidase activity shape infected red blood cell adhesion in placental malaria

　　

摘要

胎盘疟疾的特征是，通过VAR2CSA介导的与滋养层细胞上表达的硫酸软骨素A（CSA）的粘附，恶性疟原虫感染的红细胞（iRBCs）在绒毛间隙中被隔离。尽管细胞粘附是关键的致病事件，但其对细胞外ATP（eATP）信号传导的影响仍知之甚少。在此，我们使用BeWo来源的细胞滋养层（CTB）和合体滋养层（STB）模型以及人胎盘外植体，研究了滋养层细胞与iRBCs相互作用期间的eATP动态。与培养匹配的红细胞或CD36结合性寄生虫相比，CSA结合性iRBCs诱导了显著更高的eATP积累。eATP积累需要直接细胞接触，并且可被可溶性CSA降低，表明其与VAR2CSA依赖性粘附密切相关。用Apyrase降解eATP显著降低了细胞粘附，而嘌呤能信号传导的药理学调节同样破坏了粘附相互作用，表明eATP稳态有助于高效的细胞粘附。CTB、STB和胎盘外植体表现出显著的ATP水解活性，并表达多种外切酶。胎盘组织清除eATP的能力明显高于滋养层培养物，这可能是导致暴露于iRBCs的外植体中未检测到eATP积累的原因。一个拟合实验eATP动力学数据的数据驱动模型能够估算ATP外排，显示早期eATP动态主要由ATP释放主导，而ectoATPase驱动的水解则作为一种缓冲机制，其贡献随着eATP积累而随时间增加。总之，这些发现将eATP代谢确定为滋养层-寄生虫相互作用中一个先前被低估的组成部分，并表明eATP可用性的调节有助于胎盘疟疾期间的宿主-寄生虫通讯。