S22通过协同三聚体组装稳定刺突蛋白非活性构象以广谱抑制奥密克戎变异株进入

《Nature Communications》：A SARS-CoV-2 entry inhibitor trimerizes to lock the spike protein in a closed conformation

　　SARS-CoV-2刺突蛋白与受体ACE2结合以启动靶细胞感染。为与ACE2结合，刺突蛋白的三个受体结合结构域（RBDs）中至少有一个必须处于向上构象。此处，我们描述S22，一种对BA.2及所有后续奥密克戎变体有效、具有生物利用度且无毒的抑制剂。冷冻电镜分析表明，S22在刺突蛋白顶端的中心空腔中组装为三聚体，将所有三个RBDs稳定在向下构象，从而阻止ACE2结合。结合研究，特别是使用混合S22敏感和抗性刺突蛋白的研究，表明三个S22分子与三个RBDs的协同组装，导致S22解离速率异常缓慢。与其缓慢解离和良好的药代动力学特性一致，S22抑制了XBB.1.5感染雌性小鼠肺部中的病毒复制和炎症反应。因此，S22通过一种独特机制强效抑制奥密克戎进入，该机制中一种小分子化合物协同组装为三聚体，将刺突蛋白稳定在非活性构象。