DEGS1 通过调控鞘脂代谢与脂滴积聚驱动横纹肌肉瘤进展的机制

《Nature Communications》：DEGS1-mTORC1-driven lipid metabolic reprogramming fuels rhabdomyosarcoma progression and unveils a therapeutic vulnerability

　　

摘要

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤，是一种来源于骨骼肌组织的恶性肿瘤，至今仍是最难以治愈的儿童癌症之一。在本研究中，我们发现ifc（果蝇中的DEGS1同源基因）是肌肉干细胞（MuSCs）的关键调控因子。ifc/DEGS1编码一种鞘脂去饱和酶，在鞘脂生物合成过程中将二氢神经酰胺转化为神经酰胺。在果蝇中，ifc的过表达会扩增肌肉干细胞的数量并抑制其分化，这些现象与横纹肌肉瘤的特性非常相似。研究还发现，在横纹肌肉瘤细胞中DEGS1的表达水平升高，该基因可促进脂滴的形成并激活mTORC1信号通路从而抑制自噬作用，最终导致脂滴异常积聚。这种代谢重编程使得脂滴（在横纹肌肉瘤生物学研究中长期被忽视）成为促进肿瘤增殖、抑制细胞分化和增强转移潜能的核心因素，进而推动肿瘤的发展。重要的是，同时抑制DEGS1和mTORC1可显著抑制肿瘤生长和转移，这表明脂滴在横纹肌肉瘤的发生过程中具有关键作用。总体而言，我们的研究建立了鞘脂代谢、mTORC1介导的自噬调节机制与肿瘤侵袭性之间的联系，强调了脂滴代谢作为治疗横纹肌肉瘤的潜在靶点。