Cancer Cell：阻断这一相互作用，让胶质瘤切得更干净

胶质母细胞瘤（GBM）的特征是向周围脑组织进行弥漫性浸润，这限制了手术的完全切除，而手术切除正是影响患者生存期的最关键因素。驱动这种侵袭性生长的机制尚未完全明确。

比利时鲁汶大学VIB癌症生物学中心的研究人员近日通过阻断大脑免疫细胞与肿瘤细胞之间的特定相互作用，有效抑制了胶质母细胞瘤的扩散。

这项研究成果于10月27日发表在《Cancer Cell》杂志上。它阐明了一个将肿瘤微环境与胶质瘤侵袭关联起来的脂质驱动回路，并发现了减少肿瘤浸润和改善手术切除的策略。

胶质母细胞瘤是成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者的中位生存期约为15个月。这种疾病很难治疗，因为肿瘤细胞会扩散到周围脑组织，导致肿瘤无法完全切除。

然而，完全切除是生存期的最强预测指标，这意味着在手术前找到遏制肿瘤扩散的方法，才能更好地延长患者生命。

为了探究如何阻断胶质母细胞瘤的侵袭，研究人员对肿瘤细胞与小胶质细胞之间的相互作用进行了研究。小胶质细胞通过分泌某些蛋白质来促进癌症进展。然而，脂质分子在这一过程中的作用却鲜为人知。

利用小鼠模型以及胶质母细胞瘤患者的组织样本，研究人员鉴定出一条脂质介导的旁分泌信号轴，而肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞（TAM）正是通过该轴促进胶质瘤的侵袭。

通过整合单细胞转录组学、空间脂质组学和功能扰动分析，他们发现侵袭性肿瘤细胞会通过CSF1R-PI3K信号通路与髓系细胞相互作用并对其重编程。这会诱导脂质代谢重编程，并促使生物活性脂质的分泌，这些脂质通过不同的下游通路促进胶质瘤侵袭。

第一作者、鲁汶大学VIB癌症生物学中心的Carla Pallarés-Moratalla博士表示：“我们发现小胶质细胞会释放一种名为溶血磷脂酸（LPA）的特定脂质，这种脂质会与肿瘤细胞结合，进而激活一些通路以帮助肿瘤细胞扩散到大脑其他区域。”

基于这一初步发现，研究人员进一步探究了阻断这种相互作用是否能降低肿瘤的侵袭性。结果证明确实如此。

他们发现，破坏髓系细胞与肿瘤细胞的交互可减少脂质分泌并抑制侵袭。靶向下游的LPA-LPA受体或YAP/TAZ信号通路，则能进一步限制肿瘤侵袭。

“我们成功阻断了这些信号，降低了肿瘤的侵袭性，”Pallarés-Moratalla解释说。“尽管肿瘤的大小没有改变，但这些结果表明，在手术前对患者进行治疗，可以使肿瘤更容易被控制，从而更容易切除。”

“由于这种方法可限制肿瘤扩散但不会缩小肿瘤，因此可以将其与缩小肿瘤的疗法结合使用，进一步提高患者的生存率。”

同时，研究人员也在人类样本中寻找相同的模式。利用患者来源的肿瘤细胞系进行测试，他们发现免疫细胞促进侵袭的方式与小鼠中的情况相同。

“令人惊讶的是，我们在小鼠身上发现的机制在人类胶质母细胞瘤中得到了重现，这表明这些研究结果可能适用于患者，”Pallarés-Moratalla说。

尽管这一发现为胶质母细胞瘤的治疗开辟了新途径，但作者们强调，这些仍属于初步发现。

通讯作者、鲁汶大学VIB癌症生物学中心的Gabriele Bergers教授表示：“胶质母细胞瘤具有高度异质性，这意味着在同一患者体内，肿瘤的不同区域可能携带不同的突变。”

“不过我们的方法并非针对肿瘤细胞的遗传组成，而是针对免疫细胞与癌细胞之间的通讯，这使得该方法适用于更广泛的胶质母细胞瘤类型。”