综合计算筛选发现新型MPO抑制剂化合物16及其对心肌细胞的心脏保护作用

《Antioxidants》：Integrated Machine Learning and Structure-Based Virtual Screening Identifies Novel Myeloperoxidase Inhibitors with Cardioprotective Activity

　　髓过氧化物酶（MPO）已成为心力衰竭（HF）的一个有前景的治疗靶点，因为它在氧化应激、炎症和心肌纤维化中发挥致病作用。然而，MPO抑制剂的临床开发仍然有限，大多数候选药物在后期试验中失败。在此，我们报告了通过一种综合计算流程发现的新型MPO抑制剂，该流程将基于机器学习的虚拟筛选与基于结构的共识对接相结合。该方法筛选了约310万种化合物，并产生了25个候选化合物用于实验评估。在这些化合物中，化合物16表现出强效的MPO抑制活性（IC₅₀ = 0.297 ± 0.097 mM），并在遭受氧糖剥夺的H9c2细胞中赋予显著的心脏保护作用，在25 mM浓度下将细胞活力维持在66.19%。机制研究表明，化合物16降低了乳酸脱氢酶释放，减少了活性氧积累，并在中性粒细胞条件培养基模型中抑制了缺氧/复氧诱导的α-SMA上调。此外，分子动力学模拟和MM-PBSA/MM-GBSA计算表明，化合物16与MPO稳定结合，主要通过π-π堆积与血红素辅基相互作用以及关键活性位点残基的疏水接触。化合物16显示出良好的预测渗透性和较低的预测hERG毒性，但在大鼠肝微粒体中代谢稳定性较差（T_1/2 = 1.34分钟），表明需要进行代谢优化。总之，本研究建立了一种计算高效的MPO抑制剂发现策略，并确定了化合物16作为一种在体外保护心肌细胞的MPO抑制剂，为未来旨在治疗心力衰竭的体内研究提供了起点。