《Nutrients》：Disentangling Fat and Sugar in the Western Diet: Parental Consumption of a High-Fat Diet Alters Offspring Brain Development
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背景：母体摄入西方饮食是肥胖等代谢状况的前兆，并与子代神经发育障碍（NDDs）风险增加相关。目前尚不清楚西方饮食中哪种成分（即高脂或高糖）导致子代神经发育改变。研究人员使用亲代摄入五种含不同脂肪和糖水平饮食的小鼠模型，考察并比较其对子代脑结构的影响。方法：对雄
背景：母体摄入西方饮食是肥胖等代谢状况的前兆，并与子代神经发育障碍（NDDs）风险增加相关。目前尚不清楚西方饮食中哪种成分（即高脂或高糖）导致子代神经发育改变。研究人员使用亲代摄入五种含不同脂肪和糖水平饮食的小鼠模型，考察并比较其对子代脑结构的影响。方法：对雄性和雌性子代（平均n=15/性别/饮食）评估体重和发育里程碑达成差异，并在产后第65天（P65）使用磁共振成像（MRI）对其大脑成像以比较脑结构。结果：仅高脂饮食组和联合高脂/高糖饮食组的子代显示翻正反射成功延迟及断奶时体重更重。在成年早期（P65）也观察到脑结构差异，其中高脂/高糖饮食诱导的变化模式与某些孤独症小鼠模型中所观察到的相似。结论：亲代仅高脂饮食和联合高脂/高糖饮食改变子代脑结构，而仅高糖饮食未改变。高脂摄入很可能是所观察到的子代脑改变的关键驱动因素，并且是NDDs的可改变风险因素。
研究背景：神经发育障碍（NDDs，一类影响脑发育和功能的疾病）如孤独症谱系障碍（ASD）和注意缺陷/多动障碍（ADHD）影响约4%—18%的北美儿童和青少年，目前无治愈方法，因此预防成为重要问题。母体代谢状态（如孕前肥胖、妊娠期增重过多和糖尿病）是潜在可改变风险因素；肥胖率尤其育龄人群持续上升，使该风险因素更重要。饮食是肥胖等下游代谢状况的前兆，并与子代NDD风险相关。啮齿动物模型可在受控环境和遗传背景中使用实验饮食，已发现高脂摄入后子代社会行为和突触增强改变、母体高脂饮食后大鼠子代抑郁样行为及髓鞘相关基因表达改变，亲代高脂或高脂/高糖饮食后子代脑结构也发生变化，但父系暴露而无母系暴露时结构变化不明显。人类西方饮食（Western diet）同时含高脂和高糖，既往研究尚未系统比较亲代高脂、高糖或联合暴露后子代脑结构结局。分离高脂与高糖成分对子代脑结构发育的不同影响，对阐明亲代饮食及下游代谢改变增加子代NDD风险的机制至关重要；将饮食诱导的子代脑结构变化与已建立的NDD小鼠模型表型比较，可判断其是否反映疾病相关特征。
研究开展与结论：研究人员旨在确定西方饮食成分——脂肪、糖或其组合——如何影响子代脑发育，并以结构磁共振成像（MRI）进行全脑高分辨率、高通量结构表征。研究使用C57BL/6J小鼠，给予五种含不同脂肪和糖水平的饮食，经6周适应后用于繁殖、妊娠和哺乳。结果表明，亲代饮食中的脂肪含量尤其改变子代脑发育轨迹，且亲代高脂/高糖联合饮食更接近ASD小鼠模型中所见结构表型。其意义在于高脂摄入可能是NDD的可改变风险因素，并提示围产期亲代饮食对子代脑发育具有持久影响。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员使用5周龄C57BL/6J小鼠，来源于The Centre for Phenogenomics（TCP）的in-house colony，随机分入对照饮食（CD）、高糖饮食（HS）、高脂/高糖饮食（HFHS）、高脂43饮食（HF43）和高脂60饮食（HF60）五组，6周饮食适应后同饮食组配对，妊娠和哺乳期持续相应饮食；子代于P21断奶后统一改为CD。在独立雌性队列中行葡萄糖耐量试验（GTT）和体成分测定；观察母性行为、子代翻正反射、睁眼和体重。P65固定脑后行7-Tesla MRI T2加权3D快速自旋回波成像，经MAGeT分割185个双侧脑结构，采用线性混合效应模型（LME）、广义线性模型（GLM）、错误发现率（FDR）和聚类分析；并与135个ASD相关小鼠模型效应图行Spearman相关及置换检验。
研究结果：
3.1 改良饮食导致亲代小鼠体重和代谢变化并诱导轻微母性行为改变：通过亲代体重、体成分、GTT及母性行为观察，发现HFHS和HF60母鼠及HFHS、HF43、HF60雄鼠体重增加更明显；HFHS、HF43、HF60母鼠第6周体脂百分比升高；高脂组母鼠糖耐量受损，HS母鼠第12周血糖峰值也高于CD；母性行为总体差异不大，但24 h家庭笼监测（HCM）中HF43和HF60母鼠在巢时间增加。
3.2 围产期饮食改变影响新生儿发育里程碑：通过翻正反射、睁眼、体重和体脂测量，发现含高脂成分饮食组子代P7翻正反射成功概率低于CD；HS雄性P6翻正成功更高；HS雄性和HF60雌性P13睁眼更早；断奶P21时HFHS和HF60雌性及三种高脂组雄性体重高于CD；P24体重差异消失或部分组更低，P65高脂组体重轻度降低；P65体脂百分比无显著差异。
3.3 围产期饮食改变修饰成年脑结构：通过MRI体积聚类分析，发现五种脑结构簇；高脂组中第1簇（额叶、岛叶和颞叶皮层结构）总体相对体积增加，第2簇（皮层下和小脑灰白质结构）总体减少；HFHS在第3、4簇有小的独特差异，HS影响最小但第5簇较明显。
3.4 高脂而非高糖饮食影响子代脑结构：通过185个个体脑结构体积比较，发现HF43子代胼胝体等白质结构体积降低；HF60子代扣带皮层30区等体积降低；HFHS子代有12个结构显著改变，包括胼胝体和扣带皮层30区降低、扣带皮层32区和岛叶增加；HS子代经多重比较校正后无显著个体结构改变；胼胝体降低见于HFHS和HF43，扣带皮层30区降低见于HFHS和HF60。
3.5 HFHS子代表型与ASD小鼠模型亚组相关：通过体素t统计图与135个ASD相关小鼠模型效应图的Spearman相关及置换检验，发现HFHS子代神经解剖表型在2至10簇解中均与至少一个ASD模型组高度相关，且相关性高于其他饮食组；匹配的ASD模型通路涉及染色质组织、染色质修饰酶、组蛋白甲基化和/或转录调控。
讨论部分总结：研究人员的数据表明，围产期饮食暴露对脑结构有持久影响，尽管早期母性行为相似、子代初始体重和体成分影响后来恢复。仅高脂及高脂/高糖联合亲代饮食而非仅高糖饮食影响成年早期子代脑，提示高脂是关键亲代饮食因素。由于断奶后统一CD，研究旨在隔离围产期暴露影响；虽不能排除饮食诱导的脂肪因子、白细胞介素或胰岛素调节的长期影响，但体重和脂肪组成正常化后脑改变持续存在，提示围产期饮食暴露导致脑长期改变。母性行为变化被认为较轻微。早期里程碑有小变化，提示围产期饮食可改变早期神经发育。扣带皮层和胼胝体等结构在人类NDD中也有报道，并与社会认知、奖赏加工、症状严重程度等相关。脂肪和胆固醇在脑发育及神经元和少突胶质细胞结构功能中重要；HFHS改变结构更多，糖的作用不能完全排除。HFHS表型最匹配部分ASD相关小鼠模型，提示应进一步探索染色质组织、染色质修饰酶、组蛋白甲基化和/或转录调控等过程。研究还指出总蛋白和/或碳水化合物含量变化、机制通路、母体代谢失调程度、遗传易感性、脂肪含量上限效应及详细行为学研究等未来方向。
研究结论部分翻译：总之，研究人员在小鼠模型中研究了脂肪和糖对子代脑结构的影响，以增进对亲代饮食如何影响脑发育的理解。高脂饮食及联合高脂/高糖饮食影响了成年子代脑结构，而高简单糖饮食未产生影响。这些发现提示一种主要依赖高脂摄入的机制（尽管糖与高脂同时摄入时可能产生影响）。围产期饮食暴露后，子代中包括胼胝体（corpus callosum）和扣带皮层（cingulate cortex）在内的、与人类NDD人群及表型具有结构和功能相关性的脑结构发生改变。尽管必须考虑种间差异，这些发现强调孕前和孕期亲代饮食的重要性，并为围产期饮食可能影响NDD风险的机制提供见解。
