DHPM杂合体的合成、抗增殖活性评价及潜在靶点TOP2A的预测

《International Journal of Molecular Sciences》：3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one Hybrids as Phenotypic Anti-Breast Cancer Agents: Synthesis, Colony-Formation Profiling and Computational Target Deconvolution

　　

摘要

3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮（DHPMs）是一类具有广泛生物活性的优势杂环骨架。通过模块化的炔丙基化、曼尼希型反应和比吉内利反应序列，制备了十六种带有对位-或邻位-芳氧基连接基团和多种末端胺的DHPM杂合体（4a–p）。这些化合物通过NIH/3T3细胞毒性、MCF-7抗增殖活性（SRB法）以及在MCF-7 IC₂₅浓度下连续暴露时的集落形成能力进行了排序。化合物4a和4m在MCF-7细胞中活性最强（IC₅₀ = 10.7和11.6 μM；初步选择性指数分别为9.6和9.1），但4m对集落形成的抑制率达68.3%，而4a仅为25.3%，这支持将其优先考虑为最均衡的先导化合物。基于配体的靶点预测随后对七个候选靶点进行了GNINA筛选，结果表明TOP2A与实验pIC₅₀排序最匹配（Pearson r = 0.883，Spearman ρ = 0.893，n = 7），Eg5/KIF11作为次要比较靶点。分子对接、200 ns分子动力学模拟和MM/PBSA估算结果与该假说一致，但不构成实验性靶点验证。这些数据确定了4m作为基于DHPM的抗增殖药物的起点，并将TOP2A作为一个有待实验验证的假说。