摘要
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）调节坏死性凋亡细胞死亡和无菌性炎症，是退行性和炎症性疾病的一个既定治疗靶点。本研究通过虚拟筛选、诱导契合对接、500纳秒分子动力学模拟和药代动力学分析，对三种具有独特N-取代基的基于海因的推定类似物——乙基环丁基衍生物（化合物1）、乙氧基苯乙基类似物（化合物2）和5-氯吲哚（3-氟-4-甲基苄基）衍生物（化合物3）——与原型抑制剂Necrostatin-1进行了比较研究。在RIPK1激酶结构域内的诱导契合对接表明，化合物3（?9.1 kcal/mol）和化合物1（?7.9 kcal/mol）获得了优于Necrostatin-1（?7.3 kcal/mol）的预测结合分数，而化合物2则表现出明显较弱的结合分数（?4.1 kcal/mol）。全原子分子动力学模拟显示，化合物1保持了较高的动态稳定性，配体RMSD限制在1.2–2.0 ?，并与Leu157维持氢键相互作用。相反，化合物2从主结合口袋解离，而化合物3偏离其初始对接构象（RMSD 7.0–9.2 ?），转而与Asn170、Glu171和Lys45形成次级相互作用网络。体外ADME预测表明，所有三个候选化合物均符合Lipinski和Veber类药性准则，且具有较高的预测肠道吸收率。这些计算研究为激酶-配体相互作用提供了推定结构见解，并为化学合成和体外生物学评估优先筛选了候选分子。
