《Nutrients》：Comparative Effects of Different Carbohydrate–Protein Formulations on Resistance Training Adaptations in Healthy Young Men
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心血管疾病（CVD）是全球首位死因，然而约70%的主要不良心血管事件发生于已接受他汀治疗且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已优化的患者，这一缺口无法由基于胆固醇的风险面板弥补。神经酰胺（ceramides）是一类具有生物活性的鞘脂，其血浆分子种属及比值携带标准
心血管疾病（CVD）是全球首位死因，然而约70%的主要不良心血管事件发生于已接受他汀治疗且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已优化的患者，这一缺口无法由基于胆固醇的风险面板弥补。神经酰胺（ceramides）是一类具有生物活性的鞘脂，其血浆分子种属及比值携带标准血脂面板所缺乏的风险信息，基于神经酰胺的评分（CERT和CERT2）已进入临床使用。这种价值是否可延伸至CVD之外尚不明确。研究人员检索了PubMed和Scopus（1990年1月至2026年6月），并扩展检索历史文献，综述了神经酰胺分子种属及比值作为心血管、代谢、自身免疫风湿、炎症性肠病、肺部、肾脏及肿瘤疾病背景下疾病预测、预后和疾病活动度生物标志物的证据。在CVD中，CERT和CERT2独立于LDL胆固醇预测心血管事件和死亡，包括在他汀治疗和肾脏病人群中。在代谢性和自身免疫风湿病中，神经酰胺谱可追踪心血管风险和疾病活动度。在炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病和大多数癌症中，机制证据较强，但仅限于单队列或观察性研究。神经酰胺是新兴生物标志物，可补充而非替代已确立的风险工具。更广泛的临床应用需要前瞻性验证、多样化队列、标准化检测方法及成本效果证据。
说明：所给论文标题与摘要及正文实际主题显著不一致；以下总结依据摘要和正文实际内容。1. Introduction（引言）：神经酰胺是一类结构多样的鞘脂，参与凋亡、炎症、胰岛素信号、线粒体功能和应激反应。质谱脂质组学使特定分子种属及长链/极长链比值检测成为可能；Cer(16:0)、Cer(18:0)和Cer(24:1)与主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡相关，且与Cer(24:0)的比值可提供独立于传统血脂的风险信息。神经酰胺异常还见于2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肿瘤。综述旨在区分诊断、风险预测、预后和疗效预测生物标志物，并提出三个问题：神经酰胺是否真正独立于普遍性血脂异常、能否在既有风险评分上提供增量价值、以及是否已接近常规临床使用。2. Methods（方法）：2.1 Search Strategy（检索策略）检索PubMed和Scopus，时间1990年1月至2026年6月，覆盖14类疾病，并对历史文献进行无日期限制补充检索。2.2 Structure and Criteria for Eligibility（结构与纳入标准）纳入报告物种水平神经酰胺或评分数据、方法学细节充分的人体或机制研究，排除会议摘要、非同行评议报告、重复数据集及缺乏物种水平数据者。2.3 Study Selection（研究选择）共检索25526条记录，排除25345条，最终纳入181篇。2.4 Classification of Evidence Strength（证据强度分级）采用六级转化准备度：深绿为临床部署，浅绿为至少两个独立人群重复，黄色为单队列人体证据，橙色为初步人体证据，红色为机制或临床前证据，灰色为无证据；该分级不评价研究质量或偏倚风险。3. Background（背景）：3.1 Biochemistry（生物化学）神经酰胺由长链鞘氨醇碱基与脂肪酸经酰胺键连接，由神经酰胺合酶（CerS）和神经酰胺酶调节，主要有从头合成、鞘磷脂酶水解和补救途径。CerS1–6具有链长偏好，CerS5/6主要生成Cer(16:0)，CerS1生成Cer(18:0)，CerS2生成Cer(22:0)和Cer(24:0)；风险相关长链与保护性极长链种属之间的平衡构成CERT评分基础。3.2 Historical Perspectives（历史视角）神经酰胺研究由膜结构成分逐步转向第二信使和精准脂质组学；2016年Laaksonen等提供大型临床证据，Framingham等队列验证Cer(24:0)/Cer(16:0)比值与冠心病、心力衰竭和死亡的关系，CERT1和CERT2随后进入临床心血管风险分层，PCPro等工具探索前列腺癌预后。4. Ceramides as Predictors and Markers of CVD Risk（神经酰胺作为CVD风险预测和标志物）：4.1 Do Ceramide Levels Alone Predict CVD Events?（单独神经酰胺水平能否预测CVD事件？）特定种属及比值优于总量；CERT1整合三种绝对浓度及其与Cer(24:0)的比值；CERT2进一步加入磷脂酰胆碱（PC）比值和PC浓度，在WECAC、LIPID和KAROLA中验证，对心血管死亡区分度较好，对复合终点较温和；与SCORE2、ASCVD和LDL-C比较显示一定优势，但增量价值需通过区分度、校准和风险重分类再评价。4.2 Ceramides in Statin-Treated/LDL-Optimized Patients（他汀治疗/LDL优化患者中的神经酰胺）约70%事件风险在他汀试验中持续存在；CERT2在透析和高危他汀治疗人群中仍有预后价值；他汀和PCSK9抑制剂可降低神经酰胺及CERT2评分，但降低是否转化为临床获益未证实；治疗相关参考区间尚需建立，CERT2应作为LDL-C的补充而非替代。4.3 Atherosclerosis（动脉粥样硬化）神经酰胺促进LDL聚集和滞留、泡沫细胞形成，并通过PP2A/eNOS和NOGO-B/S1P轴影响内皮功能。4.4 Sudden Cardiac Arrest and Death（心脏骤停和猝死）左心室射血分数（LVEF）风险分层不足，Cer(16:0)和SM(16:0)与心脏性猝死相关。4.5 Hypertension（高血压）CERT-HBP改善高危高血压患者MACE预测；FINRISK分析中CERT2可预测新发高血压。4.6 Heart Failure with Preserved Ejection Fraction（射血分数保留的心力衰竭，HFpEF）脂毒性和代谢炎症轴参与舒张僵硬，但尚需HFpEF adjudicated队列验证。4.7 Congenital Heart Disease（先天性心脏病）证据主要限于基因表达和细胞层面。4.8 Sex Differences（性别差异）雌激素与鞘脂稳态相关，建议建立性别、年龄及绝经状态特异性参考区间。4.9 Glycosylated Ceramides and CVD（糖基化神经酰胺与CVD）GlcCer和LacCer与心肌应激、缺血再灌注损伤及收缩功能障碍相关，当前CERT/CERT2未纳入。4.10 Additional Joint CVD-Lipid Species and Interactions（其他CVD相关脂质种属及交互）SM(16:0)、PC种属及TMAO等可提供独立风险信息。5. Ceramides and Cardio-Metabolic Diseases（神经酰胺与心血管代谢疾病）：5.1 Diabetes（糖尿病）Cer(16:0)和Cer(18:0)预测糖尿病发生及心血管事件，机制涉及Akt磷酸化抑制、线粒体脂肪酸氧化受损和异位脂质沉积；肥胖和代谢综合征中长链升高、极长链降低。5.2 Non-Alcoholic Fatty Liver Disease（非酒精性脂肪性肝病）肝脏神经酰胺重塑表现为短中链增加、极长链减少；CerS2来源极长链具保护性，CerS5/6来源Cer(16:0)与脂毒性、内质网应激和炎症相关，神经酰胺与胆固醇在风险评价中互补。6. COPD（慢性阻塞性肺疾病）脂质组学显示鞘脂代谢紊乱与肺功能、肺气肿和加重相关；COPDGene研究提示神经酰胺及乳糖神经酰胺与疾病表型相关；CERT1/2与COPD的关联在调整年龄和吸烟后减弱，CERT2在男性中仍显著；ASMase活性区分COPD加重和肺炎；现有证据多为观察性，受年龄、吸烟、肾功能和药物等混杂限制。7. IBD（炎症性肠病）IBD表现为鞘脂网络广泛重塑而非单一神经酰胺升高；长链/极长链（LC/VLC）神经酰胺比值与C反应蛋白（CRP）和粪钙卫蛋白相关；粪便代谢组学可区分活动性、疾病表型及抗TNF治疗反应；类器官和FTO-CerS6-S1P-Th17轴提供机制支持；尚无单一神经酰胺种属或比值充分验证用于常规临床。8. Autoimmune Rheumatic Diseases (AIRDs)（自身免疫风湿病）：8.1 The AIRDs–Ceramide Interaction（AIRDs与神经酰胺交互）AIRD患者心血管风险常被传统血脂低估，存在“胆固醇悖论”；神经酰胺参与凋亡、免疫、内皮功能障碍及S1P/C1P调节，治疗低靶点特异性可影响脂代谢；中性粒细胞来源滑液细胞外囊泡脂质组可提供机制线索，但年龄、性别、吸烟、肾功能和药物等混杂需控制。8.2 Rheumatoid Arthritis（类风湿关节炎）CERT评分及神经酰胺组分与现患RA相关而非 incident RA，提示反映活动性疾病表型；滑液和循环脂质组发现多种鞘脂与疾病活动相关，SMPD3与炎症性神经酰胺升高相关；血清阴性RA的诊断准确性尚未评估。8.3 Systemic Lupus Erythematosus（系统性红斑狼疮）SLE心血管受累是主要死因；LacCer通过NADPH氧化酶、eNOS下调和黏附分子促进内皮功能障碍；Cer(16:0)/S1P比值可区分SLE及狼疮肾炎，并与SLAM/SLEDAI相关，免疫抑制治疗可使其正常化，但需独立队列验证。9. Chronic Kidney Disease/End-Stage Kidney Disease（慢性肾脏病/终末期肾病）CKD/ESKD存在反向脂质流行病学，LDL-C预测价值有限；Cer(16:0)和Cer(18:0)在CKD中升高并与eGFR下降及CVD风险相关；AURORA和4D试验中CERT2对心血管死亡、全因死亡和MACE有小型但显著预测价值，并改善SCORE2和ASCVD预测。10. Ceramides in Cancer（神经酰胺与癌症）：10.1 Cancer and Ceramide Mechanisms（癌症与神经酰胺机制）化疗和放疗诱导神经酰胺积累及凋亡；GCS、酸神经酰胺酶（AC）和鞘氨醇激酶（SPHK）促进耐药；神经酰胺/S1P平衡影响肿瘤存活、血管生成、免疫抑制和转移。10.2 Breast Cancer（乳腺癌）组织神经酰胺较高与较低侵袭性相关，神经酰胺通路基因表达与预后相关；所讨论研究未评估循环神经酰胺作为诊断或预后标志物。10.3 Colorectal Cancer（结直肠癌）结直肠癌与邻近组织神经酰胺含量不同，血浆C16:0、C24:1、C18:1和C20:0可区分晚期与早期，但单中心区分度中等；CERS4/KRAS、微生物-Cer(d18:1/26:0)-EGFR轴及SPHK1/2提供机制。10.4 Prostate Cancer（前列腺癌）PCPro在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两个独立队列及ENZAMET转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）事后分析中与总生存相关；恩杂鲁胺治疗降低神经酰胺并升高鞘磷脂，SM18:1预测生存，但多为单中心或事后分析。10.5 Melanoma（黑色素瘤）TNF-α相关去分化和糖鞘脂积累参与进展；免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中鞘脂评分预测反应，AC为治疗靶点而非循环标志物。10.6 Multiple Myeloma and Hematological Cancers（多发性骨髓瘤和血液肿瘤）ASAH1与蛋白酶体抑制剂耐药相关；SPHK2抑制剂与Bcl-2抑制剂协同；GBA1缺陷与血液恶性肿瘤风险相关；ASMase活性仍为探索性标志物。10.7 Lung Cancer（肺癌）GCS抑制在奥希替尼耐药非小细胞肺癌细胞模型中恢复神经酰胺驱动凋亡，仅限细胞模型。10.8 Therapeutics and Targeted Treatments with Ceramides（神经酰胺治疗和靶向治疗）GCS抑制、AC抑制、SPHK抑制、神经酰胺类似物和纳米颗粒等多为临床前治疗策略。10.9 From Mechanism to Clinical Biomarker（从机制到临床生物标志物）机制和组织证据支持治疗靶向，但不等于诊断或预后效用；仅PCPro在多个患者人群中验证，其他癌症中神经酰胺仍为候选标志物。11. Limitations of Existing Studies（现有研究局限）缺乏神经酰胺浓度和切点的真正临床标准化，样本类型和质谱方法异质；非CVD疾病缺乏验证阈值；多数为队列或横断面观察性研究；人群多来自北欧或北美，外推性受限；他汀、共病和肾功能等混杂常见；检测成本、周转时间和可及性限制常规应用；不同疾病证据成熟度差异大。12. Perspectives and Future Directions（观点与未来方向）需要随机对照试验验证神经酰胺修饰与结局的关系；建立类似HbA1c标准化的跨平台转换因子和通用参考区间；各非CVD疾病需预设定物种和切点的验证队列；评估糖基化神经酰胺纳入CERT2框架是否改善心力衰竭和缺血再灌注终点预测；饮食、运动和生活方式干预可改变神经酰胺谱，但需结局试验；多组学整合神经酰胺、磷脂、炎症因子和微生物组模型可能优于单一神经酰胺比值。13. Conclusions（结论）CVD证据最强，特定神经酰胺及Cer(16:0)/Cer(24:0)等比值与疾病进展和MACE稳健相关，CERT/CERT2作为风险分层和预后框架的补充而非诊断试验；代谢病中神经酰胺整合胰岛素抵抗和脂毒应激；IBD、癌症、COPD和AIRDs中异常一致但临床效用仍多为探索性；神经酰胺在更广泛脂质组学框架中信息价值最高，非CVD领域尚需干预和队列验证及标准化。
