《International Journal of Molecular Sciences》：From Molecular State to Clinical Outcomes After Spinal Cord Injury: A Scoping Review of Selected Fluid Biomarkers and Rehabilitation Relevance
人类液体生物标志物可能补充脊髓损伤（SCI）后的神经系统评估，但其对康复的相关性取决于所测试的临床关系。本项范围综述绘制了血清、血浆或脑脊液中选定的神经内分泌、炎症、神经营养和神经损伤生物标志物的图谱。于2026年10月8日检索了五个数据库；17,317条记录筛选出41篇纳入报告。研究发现按表型、采样窗口、检测方法、结局和分析分母进行图表化整理，并进行了针对问题的批判性评价。两篇报告涉及随机干预，39篇报告提供了非随机化的生物标志物分析。急性神经损伤标志物主要针对初始严重程度和后续神经系统状态。预后信号包括神经丝轻链（neurofilament light）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein）和tau蛋白，但所有10篇预测模型报告均存在高总体偏倚风险；独立验证仍不充分。慢性内分泌、活动能力和疼痛研究考察了不同的构念。部分整合包括生物标志物-影像模型和试验嵌入的关联性；未发现任何报告验证了生物标志物指导的康复剂量或因果性的分子-环路-功能通路。具有年龄相关资格不确定性或合并神经创伤的报告被单独解读。异质性检测方法、重叠队列、不完整随访以及未完全量化的康复暴露限制了推断。这些数据支持有针对性的前瞻性验证，而非常规的生物标志物导向的康复。强制性标志物、基质和结局检索词限制覆盖范围；关于缺失的声明适用于所纳入的报告。
1. 引言
脊髓损伤（SCI）破坏运动和感觉通路，同时改变自主调节、全身生理机能和日常独立性。恢复取决于损伤的程度和部位、可用的神经通路以及康复机会。具有相似神经学分类的患者可能在疼痛、生理稳定性和功能进展方面存在差异。这种变异性产生了临床需求，即了解液体生物标志物是否可以通过描述与后续结局或康复反应相关的生物学状态来补充检查。
继发性损伤后，血管受损、细胞损伤和炎症反应导致继发性病理变化。从神经元和胶质细胞释放的蛋白质可能在脑脊液（CSF）或血液中变得可检测，而内分泌和炎症测量描述了机体反应的额外方面。这些信号具有不同的来源和时间尺度。组织损伤的急性标志物、持续性炎症浓度以及康复期间的激素反应不能被视为恢复的可互换指标。其临床意义取决于表型、生物基质、采样窗口和结局。
因此必须区分神经学严重程度、恢复和功能。国际脊髓损伤神经学分类标准（ISNCSCI）和美国脊髓损伤协会损伤量表（AIS）用于描述神经损伤。AIS转换和运动评分的变化描述了神经变化的不同方面，而脊髓独立性量表（SCIM）评估日常活动的独立性。既有的预测模型表明，基线检查和年龄已为后期步行能力提供了大量信息。因此，应评估生物标志物相对于临床检查所能增加的额外信息，同时关注所预测的结局和研究的人群。
解读这些信息还需要区分组织保存与环路功能。磁共振成像（MRI）表征病变形态和结构保存。运动诱发电位提供关于下行传导的信息，而功能表现反映了剩余神经资源、任务需求和辅助之间的相互作用。改善可能通过重建、代偿或适应实现，每种机制对神经可塑性具有不同含义。分子测量有助于描述这些过程发生的环境，但其与残余环路的关系需要直接研究。既非降低的损伤标志物浓度，亦非增加的神经营养因子浓度能独立证明有效的神经重组。
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴为此框架内研究应激生物学提供了依据。其调节糖皮质激素分泌将生理和心理挑战与内分泌反应联系起来。SCI后，疼痛、疾病、药物、紊乱的自主调节以及康复需求可能影响对这些反应的解读。基础皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的皮质醇涉及肾上腺生理的不同方面。两者都不能直接替代感知压力，孤立的浓度也无法确立持续的HPA失调。当内分泌测量与炎症活动、神经状态或恢复相关联时，这些区别至关重要。
实验证据为此背景下考虑神经可塑性提供了生物学基础。在小鼠中，昼夜节律性糖皮质激素波动影响学习相关皮层突触的形成和稳定，而长期过度暴露则可能破坏这些过程。这些发现激励了在康复背景下研究与应激相关的内分泌活动，同时仍需区别于SCI患者神经恢复的证据。同样，脑源性神经营养因子（BDNF）与可塑性相关生物学有关，但循环浓度并不能证明神经适应发生在何处或如何发生。建立临床联系需要独立评估的结构性或生理性可塑性结局以及适时进行的测量。
康复暴露是同一问题的另一组成部分。重复训练可以调动剩余的神经通路，但规定的治疗不一定能捕捉到实际执行的强度、重复次数、辅助或依从性。单次运动后获得的生物学测量与持续训练计划期间的测量所解决的问题不同。技术干预可能在主动使用时改善表现，而停止辅助或刺激后的持续性改善则代表另一个终点。因此，生物标志物关联应与实际治疗暴露和评估条件一同解读，并将随机治疗对比与试验内的观察性关系区分开来。
一项有临床实用价值的综合研究必须确定每种生物标志物测量什么、它告知哪种结局，以及是否联合考察了不同的生物学领域。这对于区分潜在有用的整合与共同测量是必要的，并有助于识别在生物标志物能够指导康复之前所需的证据。
本范围综述的主要目标是绘制人类证据图谱，涉及血清、血浆或CSF中选定的神经内分泌、炎症、神经营养和神经损伤生物标志物与损伤严重程度、神经病理性疼痛、神经学改变和功能结局之间的关系。同时考虑创伤性和非创伤性SCI，压迫性脊髓病和围手术期脊髓损伤被视为不同的临床背景。次要目标是确定生物学领域之间实际检验过的关系，以及它们与影像学、残留神经功能和康复暴露的整合。在此目标内，一个探索性问题询问应激相关的HPA测量是否与SCI后独立评估的神经可塑性指标相关联。通过分离生物学合理性、并发关联、预后和治疗相关发现，本综述旨在阐明康复相关性并确定前瞻性验证的优先事项。
2. 材料与方法
2.1 综述设计、注册与报告
采用范围综述来描述选定的液体生物标志物、临床关系和分析设计，而非估计共同的治疗效果。报告遵循系统综述和荟萃分析扩展范围综述的首选报告项目（PRISMA-ScR）。完整的核查清单作为单独文件提供。PRISMA 2020指导流程图，PRISMA-S指导记录的检索报告。使用开放科学框架（OSF）进行方案注册。方案于2026年7月4日注册，早于2026年7月6日的首次检索，DOI为10.17605/OSF.IO/M3JDT。修订案于2026年10月7日在OSF上决定并注册，随后于2026年10月8日开始更新检索和筛选。这些修订是在早期的证据图谱和对该版本中包含文献的审查之后进行的。修订将广泛的应激、自主神经、影像、神经生理学和干预范围重新聚焦于血清、血浆或CSF中选定的生物标志物，并与指定的临床关系相关联。它们还明确了以成人为重点的研究人群、英语语言资格、带有明确标本和临床概念模块的目标检索，以及对时间、关系、分析分母和康复暴露的更详细编码。结构化工具特定的评价补充了原始方案中的描述性方法图表。表S1总结了这些注册后变更及其时间顺序。
2.2 综述问题、分析框架与PICOS(T)
综述由三个问题引导。对于符合条件的SCI后液体生物标志物，已检验了哪些临床关系，以及损伤表型、采样时间和终点定义如何影响其解读？当生物标志物与另一生物学领域、影像学、残留神经功能或康复暴露一起评估时，哪些关系得到了明确检验？是否有符合条件的人类研究将HPA轴测量与独立评估的神经可塑性指标联系起来，并且心理压力是直接测量的还是从内分泌生理学推断的？
人群、干预或暴露、对照、结局、研究设计和时间（PICOS(T)）用于构建资格标准和数据图表。在观察性分析中，暴露表示生物标志物浓度、纵向轨迹或刺激反应。比较可能涉及临床分组、连续关联或个体内变化。既不需要单独的对照组，也不需要纵向随访。仅与健康参与者进行比较是不够的，除非在SCI内部有符合条件的临床关系。并发严重程度、后续神经状态和相对于基线的恢复被视为不同的结局。HPA活性与感知压力相区分，情感性疼痛成分不能替代专门的情绪、认知或学习评估。
神经内分泌图表区分基础皮质醇、ACTH刺激反应、肾上腺雄激素和甲状腺指标。刺激剂量、采样时间、急性疾病和用药被保留，因为这些变量可能独立于感知心理压力而影响解读。
2.3 资格标准与生物标志物领域
2.3.1 纳入标准
本综述关注18岁或以上的成年人，患有创伤性或非创伤性脊髓损伤。压迫性或退行性脊髓病、获得性脊髓栓系和围手术期脊髓损伤也符合条件，前提是能够识别脊髓受累。这些情况需分别描述，因为其机制、临床轨迹和采样背景与急性创伤性损伤不同。急性、亚急性和慢性表现均符合条件。
符合条件的出版物是以英文发表的同行评审原创研究报告。研究设计包括随机和非随机干预研究、前瞻性或回顾性队列、病例对照研究、横断面分析、生理实验和病例系列。结合人类和临床前研究的报告仅贡献可单独提取的人类发现。
生物标志物资格要求测量来自四个指定领域中至少一个靶标。神经内分泌领域包括皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和甲状腺激素。炎症靶标包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6和IL-8。神经营养领域包括脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。神经和胶质损伤标志物包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链和重链、磷酸化神经丝重链、S100钙结合蛋白B、神经元特异性烯醇化酶、tau蛋白和接触蛋白-1。
选择聚焦靶标列表的理由是在定义的液体生物标志物范围内描绘互补的生物学构念。肾上腺和甲状腺指标描述内分泌生理学，CRP和IL-6/IL-8提供选定的急性期和细胞因子指标，BDNF/NGF/GDNF代表神经营养信号，神经蛋白反映损伤的不同细胞组分。其选择并不意味着相对于未列出的标志物具有优越性或临床验证。原始方案命名了其中几种分析物，并允许更广泛的生物学和非分子指标。确切的当前列表以及强制性的血清/血浆/CSF标准是在10月修正案中指定的，在更新筛选之前但在早期文献综述之后。因此，该图谱在每个领域内都是有选择性的。
靶标必须在血清、血浆或CSF中进行检测。源自CSF的外泌体组分的检测在明确说明标本和组分的情况下符合条件。当在包含合格靶标的组合中测量时，其他分析物可以被图表化，但它们的存在并不独立确立资格或证明每个组合成分都具有临床关联。低于检测限的靶标与产生可量化浓度的生物标志物相区分。
符合条件的报告必须考察涉及损伤严重程度、神经病理性疼痛、神经状态或改变、任务表现或日常独立性的临床关系。符合条件的分析包括严重程度组别对比、生物标志物-疼痛关联、纵向生物标志物-结局关系以及干预相关比较。当与符合条件的临床构念相关联时，重复采样符合条件。资格不取决于发现的指向或统计显著性。
五篇报告作为明确的资格例外被保留。Ahadi等人贡献了针对初始SCI严重程度的血清神经损伤标志物分析。其报告的16-64岁年龄范围涵盖了所有35名创伤参与者，包括9名对照，但没有针对26名SCI参与者的单独范围。Itodo等人和Seijas等人贡献了来自SwiSCI的血清肾上腺雄激素分析。Itodo的招募允许16岁以上年龄，Seijas允许16岁或以上，没有单独报告仅成人的估计值。因此，它们的发现作为记录在案的年龄相关例外被保留，不能确定仅成人的效应。Itodo考察了损伤完整性与激素轨迹，而Seijas考察了初始康复期间的功能。可能的队列重叠在表S6c中记录。Pu等人贡献了SCI合并创伤性脑损伤患者的血清神经元特异性烯醇化酶发现，尽管其整体神经创伤结局无法分离脊髓恢复。Ding等人贡献了循环CRP与神经学严重程度和后期AIS状态的关联，尽管血清/血浆标记未解决，这限制了基质特异性解读。这些例外及其适用限制在表S1和S3中记录。
这些是基于对个别报告审查后逐案做出的保留决定，而非应用预先指定的例外规则。保留它们的贡献是为了绘制报告的生物标志物-临床关系，同时使人群和标本限制保持明确。综合对这些决定的依赖性如第2.8节所述单独进行了检验。
2.3.2 排除标准
综述、社论、评论、方案、仅注册记录、无合格全文报告的会议摘要以及单个病例报告被排除。纯动物、体外或组织研究不在临床范围内。仅儿科人群和无明确脊髓受累的报告不符合条件，但须遵守上述记录在案的人群例外。
人类研究在不检测指定靶标于合格液体基质或不考察合格临床关系时被排除。仅限于脊髓损伤与健康对照的比较不足以满足条件，除非在脊髓损伤人群内有合格的分析。仅描述生化浓度或连续生物标志物轨迹而不与临床状态或结局相关联的报告同样不符合条件。
不要求跨多个生物学领域的测量。缺乏HPA测量、影像评估或康复干预不是排除标准。需要独立评估的神经重组或适应才能将发现归类为关于神经可塑性的证据。单独的生物标志物变化或功能增益不符合该定义，尽管该报告可能通过另一种临床关系仍然符合条件。
2.4 信息来源与检索策略
检索于2026年10月8日在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane图书馆和Scopus中进行。选择这些来源是为了通过互补的覆盖范围来解决综述的临床和生物学范围。PubMed提供生物医学和生命科学文献的访问，包括MEDLINE索引的出版物。Embase提供与生物标志物研究相关的额外生物医学和药理学覆盖。Web of Science和Scopus将检索扩展到SCI相关学科，包括神经科学、康复和分子生物学。Cochrane图书馆被纳入以通过Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）识别对照试验报告。资格根据每份报告的内容而非其数据库分类来确定。检索结果被导出用于研究选择。
R.S.C.和A.C.独立进行检索。比较并讨论了特定于数据库的表述及其实施以达成共识。关于术语、查询调整或检索程序的分歧通过讨论解决，当无法达成一致时，A.Q.担任第三审稿人。
检索策略包含四个强制性概念模块，代表脊髓损伤、合格的生物标志物靶标、生物液体基质和相关临床构念。每个模块内的替代术语使用OR组合，四个模块使用AND组合。生物标志物模块允许通过任何指定的生物学领域进行检索。与早期的补充策略相比，更新的表述移除了人类参与者术语模块，并用选定的分子靶标和一个明确的基质模块替换了更广泛的自主神经、影像、刺激和药物术语。临床概念词汇和可检索字段也已修订。由于这些变化同时包含了扩展和限制，更新后的检索是对范围的重新制定，而非证明了检索灵敏度的提高。特定于数据库的改编保留了四模块结构，同时适应了界面语法和词汇。
使用了全字段检索，语法和字段范围适应每个数据库界面。检索时未应用出版日期、语言、年龄、仅人类或研究设计过滤器。英语语言限制在资格评估阶段应用。Scopus通过其全字段查询构建器进行检索，而非TITLE-ABS-KEY。其全字段范围包括参考文献元数据以及标题、摘要、关键词和其他索引字段，双引号指定近似短语。PubMed使用未加标签的表达式，对符合条件的未加引号的术语进行自动术语映射，并对加引号的术语进行短语索引处理。因此，相同的概念模块并不意味着等效的可检索内容或术语处理。表S4a和S4b规定了字段、设置和检索计数，表S5复现了执行的表达式。强制性的生物标志物、基质和临床概念模块可能会遗漏那些在可检索元数据中缺少相关细节的其他合格报告。更广泛的字段覆盖并不能消除这一限制。
2.5 研究选择与数据图表化
更新检索的筛选始于2026年10月8日。研究选择包括标题和摘要筛选，随后是根据修订后的资格标准进行全文评估。R.S.C.和A.C.独立执行两个阶段。分歧通过讨论和共识解决，当无法达成一致时，A.Q.担任第三审稿人。选择过程区分书目记录和出版物报告。无法获取的报告与被排除在全文评估之外的报告分开分类，并根据资格标准记录了排除原因。
R.S.C.和A.C.使用与综述问题一致的框架在报告层面独立图表化数据。临床和方法学字段包括背景、参与者特征、损伤病因和水平、神经学分类、研究设计、比较对象和招募细节。生物标志物字段捕获评估的分析物、标本基质、检测平台、采样计划和标本处理。在报告时记录了检测限、储存条件、溶血、测量盲法以及处理低于检测限浓度的方法。这些特征在表S6a和S6b中组织。招募、生物采样、干预暴露和临床评估分别记录以保留其时间关系。
对于每项分析，图表化区分了入组、随机化、检测、纵向配对和结局评估的参与者。生物标志物和临床分母分别保留，包括因标本可用性、缺失测量或不完整随访而产生的差异。重复的标本、访视和观察与个体参与者相区分。
缺失信息按其含义编码。NR表示未报告信息，NM标识未测量的构念，NA表示不适用的字段。使用招募期、研究环境和参与者描述检查潜在的队列重叠，并在表S6c中分类为已确定或可能。来自重叠队列的报告作为单独出版物保留，但不被视为独立的参与者样本或同一发现的独立复制。
2.6 时间分类与关系编码
急性SCI操作定义为损伤后≤14天，亚急性SCI为>14天至≤6个月，慢性SCI为>6个月。这些综述特定的边界提供了一致的图表化，而非通用的生物学分期系统。招募、生物标志物采样、干预实施和结局评估分别记录。精确间隔优先于作者标签。跨越边界的窗口分类为混合，间隔指定不充分的保持未分类。对于围手术期损伤或急性神经恶化，时间锚定于新事件，而先前的病程保持单独分类。生物标志物领域定义见表S7，确切的采样和结局窗口见表S8a。
关系编码为共测量、并发关联、纵向预后、个体内干预变化、随机治疗对比、正式中介或治疗-生物标志物交互作用。仅共测量不能确立已检验的关联。预后编码要求生物标志物评估在相关结局之前。与后续神经分级的关联不能确立分级转换或运动评分变化的预测。只有当报告了相应分析时才编码中介和交互作用。
影像和生理测量保留其特定含义。MRI形态代表结构信息，感觉部分保留区代表临床上保留的感觉，运动诱发电位和D波代表下行传导，反射测量代表节段生理学，肌电图表征肌肉激活。只有在与符合条件的报告中的发现相关联时，这些测量才有助于整合。单独的液体因子变化或功能改善不足以作为神经可塑性的证据。
生物学领域计数是非排他性的，因为报告可能评估几个靶标。领域成员表示评估，而非阳性关联、已验证的生物标志物或临床发现的独立复制。表S9记录了来源报告的估计值、不确定性、无效发现和分析分母；这些数据是在不重新计算或插补的情况下图表化的。
2.7 结果特定批判性评价
批判性评价用于限定解释，并不决定资格。对明确定义的随机结果、预后因素关系、预测模型或描述性分析应用了正式的工具。对于报告层面的分配摘要，主要单位是旨在预测个体结局的多变量发展模型（如果存在），否则是早期生物标志物-后期结局关联，或表S9中代表的并发、描述性或干预问题。此分配反映了综述中强调的关系，而非对报告的整体判断；它并非基于统计显著性或效应量。上下文标准在表S10a中规定。修订后的随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）应用于治疗分配对比。其五个领域涉及随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。临床和实验室结局分别评估。交叉特定版本用于水疗序列比较，包括其对周期和遗留效应的附加领域。随机报告中观察性生物标志物-结局关联与分配干预效应相区分。
非随机分析向评估工具的分配在表S10c中记录，领域和项目摘要见表S10c1-S10c8。预后因素分析使用预后质量（QUIPS）工具进行评估，涵盖参与、流失、预后因素测量、结局测量、混杂以及统计分析和报告。多变量预测模型研究使用PROBAST+AI（更新的预测模型偏倚风险评估工具）进行评估，信号问题响应见表S10f。发展质量、评估偏倚风险和适用性被区分；原始PROBAST为此分离提供了方法论基础。模型特定提取也参考了预测建模研究系统综述的批判性评估和数据提取（CHARMS）框架。
JBI工具应用于分析性横断面、病例对照、描述性队列、病例系列和非对照前后分析。相应的证据和理由见表S10g-S10k；工具版本见表S10l。信号问题和检查表标准保留了其工具特定的响应选项；它们未被转换为共同的数值质量分数。偏倚风险判断与有限精度和受限适用性相区分。对于预后分析，针对所考察的关系评估混杂，包括基线神经状态、年龄、伴随创伤、感染、用药和相关治疗暴露。预测评估还考虑了样本选择、预测因子可用性、终点定义、缺失数据、模型复杂性、乐观偏差、校准和验证。
正式评估涵盖了表S10b-S10k中确定的分析单位，而非每一个次要估计。综合中强调的次要生物标志物-疼痛或生物标志物-功能关联使用表S10a中的上下文标准额外检查了选择和缺失、测量和时间、混杂以及分析或报告限制。这种结构化检查不会赋予新的工具分数或将随机效应判断扩展到观察性关联。预后报告中的并发严重程度和病例对照鉴别发现被保留以区分其临床目标；它们不被视为独立验证的诊断测试或后期恢复的证据。
R.S.C.和A.C.在将其判断与提取的证据进行比较之前独立进行了批判性评价。分歧通过讨论解决，必要时由A.Q.裁决。领域判断、项目响应和支持理由在补充表格中报告。缺失的方法学信息根据每个工具进行编码，并不被解释为低风险的证据。表S11将报告特定的限制与其对归因、预后、精度和适用性的含义联系起来。未计算跨研究设计的确定性等级或总质量分数。
2.8 无荟萃分析的综合与证据解读
描述性综合的报告借鉴了无荟萃分析综合（SWiM）指南的适用项目，并适应了本范围综述的证据图谱目标。报告按生物标志物领域和临床问题分组，损伤表型、采样窗口和结局定义用于确定组内可比性。分组遵循综述问题和资格标准，并发临床关联、纵向预后和干预相关比较分别考虑。
综合包括由证据表支持的结构化文本比较。对于每个临床问题，叙述确定了贡献的报告、考察的比较、评估时间以及原始研究者报告的发现。数值发现保留了其已发表的度量、单位、不确定性和分析分母。未计算共同的标准化效应指标，也未汇集或重新分析效应估计。涉及实质上不同终点的发现被分别描述。当一个问题仅由单一报告解决时，其发现被单独总结，而不暗示研究间的一致性。
解释重点由与综述问题的直接性、研究设计和结果特定评价指导。所有符合条件的报告仍在证据图谱中得到体现。统计显著性未用于选择纳入发现或通过投票计数确定结论。当评估看似一致的发现是否代表独立证据时，考虑了队列重叠。
发现间的变异根据临床表型、采样时间、标本基质、检测平台、结局测量和干预暴露进行描述性检验。这些特征为报告间差异提供了背景，但并未确立这些差异的原因。当明确的分析链接了相关领域时，承认部分整合，而单纯的联合测量仍归类为共测量。康复发现使用报告的规定与实际达到的治疗区分以及评估表现的条件进行解读。
康复或生理暴露图表化为规定和实际达到的治疗，包括主动时间、强度、重复次数、辅助、进展、依从性、中断和同期护理。单次挑战与重复训练相区分，辅助或刺激期间的评估与停止后的即时和持续表现相分离。未假设通用洗脱期。未进行正式的确定性分级。解释仍受限于方法学局限性、临床可比性和队列重叠；关于证据空白的陈述适用于纳入的报告。完成的PRISMA-ScR核查清单作为单独文件提供。
描述性敏感性比较是在初步综合之后事后进行的，以检验五个逐案资格例外的影响。Ahadi、Itodo、Seijas、Pu和Ding被联合搁置。它检验了在其余36篇报告中对领域和结局特定解释的支持，而未重新计算参与者水平估计或汇集效应。省略每个例外的贡献和后果在表S13中总结。
3. 结果与讨论
3.1 研究选择与证据基础特征
数据库检索识别了17,317条记录。去重后，16,677条记录经过标题和摘要筛选。寻求183篇报告全文。八篇未获取，留下175篇报告评估资格。其中，134篇因人群、生物标志物或标本、临床结局或关联、语言和出版物类型被排除。纳入41篇报告。报告未获取与全文评估后排除的报告分开记录。纳入的报告发表于1997年至2026年间。这41篇报告所代表的独立参与者队列的确切数量无法确定，因为几篇出版物利用了重叠的招募计划，而没有足够的信息来解决参与者水平的重叠。两篇评估了随机干预，39篇贡献了非随机生物标志物分析。后者包括嵌套在随机护理试验中的观察性生物标志物分析：临床管理的随机化并不随机化生物标志物浓度。表1、表2和表3总结了临床人群、生物标志物暴露、比较对象、结局、分析设计和评估时间。五篇报告评估了符合条件的神经内分泌靶标，19篇评估了炎症靶标，26篇评估了神经损伤靶标。八篇评估了合格的神经营养因子；其中两篇Kwon报告未能提供可靠的定量生长因子发现，留下六篇具有可用定量神经营养测量的报告。这些领域计数重叠并指示测量，而非阳性关联或独立复制。
临床和分析异质性超出了生物标志物身份。急性创伤性SCI、慢性SCI、退行性或压迫性脊髓病、获得性栓系、合并神经创伤和围手术期肿瘤相关脊髓损伤涉及不同的生物学事件和恢复机会。血清、血浆、CSF和CSF衍生的外泌体检测也代表了不同的隔室和测量过程。因此，综合按临床问题和生物学领域进行，保留了终点特异性分母以及并发关联、预后和随机治疗效应之间的区别。
搁置五项资格例外后剩下36篇报告，并使证据图谱不均匀地变窄。并发的神经损伤标志物严重程度比较和探索性预后仍有代表性，炎症与活动能力和疼痛的关系也是如此。结合CRP与大脑和脊髓损伤中心（BASIC）MRI评分的特定模型被移除，尽管其他生物标志物-影像和临床组合仍然存在。神经内分泌覆盖从五篇降至三篇报告：SwiSCI雄激素轨迹和雄激素-SCIM-III分析不再有代表性。其他报告保留了功能独立性量表（FIM）或SCIM-III评估，主要是非显著的生物标志物关联，但未提供替代的肾上腺雄激素-独立性分析。较小子集中的报告未建立生物标志物指导的康复剂量或与独立评估的神经可塑性相关的应激相关内分泌通路。因此，该比较保留了这些临床界限，同时减少了内分泌和独立性相关图谱的广度。
3.2 偏倚风险与临床推断强度
3.2.1 随机治疗分配对比
随机证据包括Allison的饮食干预和Agulló-Ortu?o的早期与晚期水疗序列。这两篇报告完成了四次结局特定评估。图2按时间顺序显示了每篇报告的一个选定临床结果：使用神经病理性疼痛问卷（NPQ）在12周时测量的感觉性神经病理性疼痛，以及在第6和12周时的10米步行测试（10MWT）表现。每个总体判断适用于该选定结果；它不是文章或其生物标志物发现的全局评分。
对于Allison的感觉疼痛结果，D1-D5分别被判定为一些担忧、一些担忧、低风险、高风险和一些担忧，从而给出总体高风险偏倚。主观、非盲法的疼痛评估是主要关切。相应的IL-6和CRP结果在结局测量方面具有低风险，总体判断为一些担忧。所有20名随机参与者完成了随访。Agulló-Ortu?o的临床结果在所有五个标准领域都有一些担忧；总体高风险判断源于交叉特异性周期/遗留效应领域。训练相关的功能增益可能持续到随后的常规治疗期，使归因复杂化。细胞因子结果的总体判断为一些担忧。40名参与者从50名随机参与者中提供了完整的生物标志物数据；此生物标志物分母不能转移到具有较少观测值的功能终点。领域判断和结局特定原因见表S10b和S10b2。
3.2.2 非随机关联与预测模型
在39篇非随机报告中，主要分析单位使用QUIPS评估了14篇，使用PROBAST+AI评估了10篇，使用JBI工具评估了15篇。图3总结了这些领域级判断和检查表特定项目响应。JBI分配包括六篇分析性横断面报告、一篇病例对照报告、四篇描述性队列、两篇病例系列和两篇非对照前后实验。每篇报告根据表S9中强调的关系对此分配贡献一次；这些计数既不是所有评估结果的计数，也不是对表1、表2和表3中招募设计描述的替代。重要的次要生物标志物-疼痛和生物标志物-功能关联接受了单独的结构化检查。其解释不继承主要随机对比或预后模型的工具判断。
所有14项QUIPS评估在混杂领域均识别出高风险。早期标志物与后期结局之间的关联经常未能与基线神经严重程度、损伤表型、治疗或临床并发症充分分离。所有10篇预测模型报告总体被判定为高风险偏倚，主要由分析问题驱动。这些问题包括模型开发相对于可用结局事件、缺失数据的不完全处理、预测因子选择以及乐观偏差的校正或评估不足。高风险并非仅仅因为研究规模小或缺乏外部验证而被分配。发展质量和临床适用性分别评估。JBI项目响应识别了设计特定弱点，而没有求和分数或强加的总体低/高类别。
这种评估模式限制了对阳性和阴性发现的解读。显著的标志物-结局关系可能反映损伤严重程度或选择的幸存者，而来自小样本的零估计仍可能与临床相关效应相容。精度应通过分析分母和不确定性区间来评估，而非从p值推断。同样，生物标志物资格确认、预后因素关联、多变量预测和治疗获益预测是证据发展的不同阶段。以下专题综合保留了这些区别。
3.3 神经损伤生物标志物与神经学结局
3.3.1 并发损伤严重程度与采样依赖性
急性研究最一致地检验了神经损伤蛋白是否能在采样时或附近区分神经学严重程度。血清、血浆和CSF对胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝测量、tau蛋白、S100钙结合蛋白B（S100B）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的评估显示出严重程度依赖性信号，但观察到的差异取决于标本时间和临床分组。此类对比支持对损伤负荷的研究；它们并未确立超出基线检查的恢复预测。在Kwon最初的CSF研究中，分类分析涉及初始严重程度，而运动结局分析使用了较小的颈髓亚组。Pouw的16人分析和Ahadi的系列（其SCI特定年龄范围未报告）同样需要根据小的严重程度分层、随访可用性和竞争性死亡率进行解读。
后来的研究强化了保持诊断、严重程度和预后比较分离的重要性。在Haddadi的31人严重程度比较中，血清和CSF S100B的受试者工作特征曲线下面积分别为0.586和0.823。未报告数值AUC不确定性，且血清-CSF相关性弱且不显著。在Azad的混合临床队列中，循环游离DNA将SCI病例与健康对照区分开来，而转换模型仅涉及34名终点评估的参与者和一个组合预测因子面板。针对健康对照的诊断辨别不能替代临床异质性SCI人群内的预后。多发伤中的并发炎症转录本和蛋白质测量也需要与相关损伤的影响相分离。
连续标志物浓度可能提供信息，但变化的生化轨迹本身并不是神经恢复的证据。检测灵敏度和动态范围影响靶标是否可量化；超灵敏单分子方法可以扩展检测范围，但不能确立临床有效性。因此，使用不同基质、平台或低于检测限约定获得的发现不能被视为可直接互换。血液神经丝轻链（NfL）也有超出神经损伤的决定因素；SCI之外的工作证明了血容量和体重指数的影响，这促使在SCI验证队列中明确检验这些影响。
3.3.2 后续神经状态与变化预测
纵向神经损伤发现提供了更强的时间排序但异质性终点。在Kwon较大的CSF研究中，48名参与者贡献了六个月AIS转换结局，包括22名转换者和26名非转换者。炎症指数AUC为0.883，结构指数AUC为0.857。报告的AUC标准误分别为0.052和0.055。这些AUC是在开发样本中估计的。留一法分类评估了相关的判别模型，并未提供独立的外部验证。靶向蛋白质组学识别了许多基线严重程度关联，但无AIS转换关联经假发现率校正后仍显著。因子XII在报告调整后与运动变化相关。这种差异说明了为什么严重程度辨别和恢复预测不能在单一的预后标签下合并。多重性校正分析应保留其与探索性名义关联的区别。
最大的配对液体调查包括118名参与者，其中113名完成随访，并针对定义的神经学结局评估了NfL和GFAP。在74名初始AIS A参与者中，72小时血清NfL阈值264 pg/mL识别非转换的灵敏度为76%，特异度为77%。在涉及65名参与者的颈髓运动结局分析中，170 pg/mL阈值识别不超过八分的有限运动增益的灵敏度为88%，特异度为91%。这些终点特异性估计是有前景的研究信号，但阈值是内部推导的，尚未确立为常规治疗选择截断值。重复的CSF和血清样本是观测值，而非额外的独立参与者。
较小规模的研究显示出不太一致或不太可转移的信号。NSE和S100B在一个队列中区分了后期改善组，但显著的基线组差异使归因复杂化。Rieder发现测量的血清靶标与六个月AIS或FIM结局之间无显著关联。两份Wichmann报告基于同一15人队列；仅有11人具有随访，因此它们不代表独立复制。Yang的分析主要为阴性，除了一项时间特异性血清tau发现，而Waliullah的连续S100B报告包含内部不一致的浓度总结。Raheja的神经随访涉及26名入组参与者中的9名，在死亡和失访后，使得表面上的强亚组辨别尤其对选择敏感。
近期的多变量模型扩展了这一领域但仍处于发展阶段。Fraussen的基线NfL-GFAP-接触蛋白-1面板对于AIS转换的AUC为0.863，对于至少五分运动评分增益的AUC为0.857。报告的结局组分别总计33和29名参与者，但完全案例ROC分母未单独说明，且报告的运动评分可用性不一致。结局取自最新的可用临床评估，且未进行交叉验证。在Hei的71人队列中，基线AIS、MRI病变长度和tau产生的表观AUC为0.936。标本因采集和检测方法明确描述血清而被图表化为血清。标题和结果中冲突的血浆术语以及不一致的随访措辞仍是报告限制。Sheinberg的CSF外泌体蛋白模型在25名参与者队列中产生改善AUC为0.813，无数值AUC不确定性或明确指定的拟合模型分母。单独的miRNA确认队列并未外部验证该蛋白模型。Pu的合并SCI-创伤性脑损伤队列使用了格拉斯哥结局量表，无法分离脊髓神经恢复。这些区别防止了近期发表日期或高表观辨别被误认为已建立的临床效用。
预测性能最终必须在互补维度上进行评估。内部重采样可以估计乐观偏差，前提是预测因子选择和其他模型构建步骤在重采样过程中重复。样本量规划应解决候选参数数量、结局频率和预期模型性能。区分度衡量排序，校准评估预测风险与观察风险之间的一致性，决策曲线分析可以检查在临床相关阈值下使用模型的后果。在模型能够指导实践之前，需要在适当的独立人群中进行外部评估。这些要求都不能被统计显著性所取代。
3.4 炎症生物标志物、活动能力与神经病理性疼痛
3.4.1 急性炎症与慢性临床表型
炎症靶标将急性损伤生物学与系统性临床状态联系起来，但其解释意义因阶段而异。急性CSF细胞因子有助于严重程度和结局面板。相比之下，慢性CRP研究主要考察并发活动能力和肥胖。Morse报告调整后的几何平均CRP浓度在电动轮椅使用者中为5.11 mg/L，手动轮椅使用者中为2.19 mg/L，辅助行走者中为1.41 mg/L，独立行走者中为1.63 mg/L。Goldstein更大的分析发现大多数肥胖调整模型中存在活动能力相关趋势，而损伤水平和完整性并未独立解释CRP。来自较早报告的26名参与者在较晚的队列中被重新评估，限制了证据的独立性。
这些发现与与活动能力、身体组成和系统性健康相关的炎症表型相容；其横断面设计无法确定炎症是否限制活动能力或活动能力相关暴露是否改变炎症。因此，CRP不足以作为脊髓修复的独立指标。临床评估应保留感染、伴随创伤、肥胖和用药作为替代解释。Ding的急性颈髓模型结合了外周炎症和MRI，但其一年AIS A-C与D-E结局代表了后续神经状态而非基线转换。在374名参与者中，CRP AUC为0.833，而BASIC MRI评分为0.958。组合模型的表观AUC为0.973。未解决的血清/血浆标记进一步限制将其浓度转移到基质特异性临床阈值。
3.4.2 疼痛关联与干预相关发现
随机饮食治疗产生了感觉性神经病理性疼痛的组别-时间交互效应，而IL-6和CRP的组间变化不显著。探索性炎症变化模型解释了疼痛变化的部分变异，但其预测因子和结局是同一区间内的变化。在20名参与者中对多个炎症靶标进行向后选择、不完全调整治疗分配和临床因素以及非盲法疼痛报告限制了此观察性关联，独立于试验的随机对比。调整抑郁症状变化并不能确立因果中介。因此，临床和实验室结果需要单独解释。
水疗试验未发现在各个评估时间点细胞因子浓度存在序列间差异，尽管IL-8在两个序列内均下降。跨相应治疗期的变化比较显示，在联合水疗和常规治疗期间IL-1β、IL-4和IL-12p70存在差异，在仅常规治疗期间TNF-α、IL-4、IL-12p70、IL-1β和MCP-1存在差异。鉴于不断演变的损伤阶段和可能的遗留效应，这些时期特异性发现不应被解释为整体阴性的炎症反应或水疗的孤立效应。在晚期序列中，基线至12周IL-8变化与10MWT变化相关，但成对分析分母未报告，且功能测量涉及的参与者少于40个完整生物标志物病例。尽管在试验背景下，此关联仍然是观察性的。该相关性未经调整，产生于大量细胞因子-功能比较中，并伴有选择性展示显著发现，进一步限制了机制性或治疗反应性解读。Lin的基因型分层分析也说明了异质性：IL-8随时间推移和损伤严重程度而变化，而报告的疼痛相关信号涉及IL-13，而非将IL-6或IL-8确立为疼痛预测因子。大量的细胞因子缺失进一步限定了这些比较。
单次运动挑战将基线IL-1受体拮抗剂与八名参与者的即时疼痛变化联系起来，但该关联在90分钟时未持续。基线因子关联未针对病变表型、大麻使用或实现的运动强度进行调整，并在多个细胞因子-反应比较中进行检验。它不能确立差异性治疗获益或持久训练获益。临床疼痛分类和既定康复指导仍然是必要的，因为神经病理性疼痛具有不同的感觉、情感、干扰和时间成分。有用的生物标志物需要在这些评估之外增加可操作的信息。统计显著与非显著亚组结果之间的差异不足以作为交互作用的证据；治疗效应修饰需要直接的交互作用分析。没有纳入的报告将基线生物标志物确立为随机康复获益的选择因子。
3.5 神经内分泌生理学、应激与HPA轴
3.5.1 SCI后不同的内分泌构念
五篇神经内分泌报告考察了基础内分泌状态、刺激的肾上腺反应、急性运动生理学和雄激素-功能关系，而非共同的HPA轴终点。Mechanick的回顾性发现并未将皮质醇确立为后续神经恢复的预测因子。在伴有神经病理性疼痛的慢性SCI中，Cuce区分了对1 μg和250 μg ACTH挑战的反应。在15名伴有神经病理性疼痛的参与者中，两次挑战后峰值皮质醇均与疼痛强度相关。这些未经调整的组内关联仍与病例对照比较不同，并针对混杂和多重性进行了单独检验。它们描述了并发的疼痛-肾上腺反应关系，并未确立心理压力导致疼痛或皮质醇介导恢复。
在住院康复期间，Itodo队列中的男性显示出调整后的DHEAS增加。基线损伤完整性也与雄激素状态相关，但报告并未检验内分泌恢复是否解释了神经学改善。招募年龄超过16岁、基线神经学数据缺失、性别特异性估计以及07:00至14:00之间的采血限制了适用性。Harness的单次运动训练未显示显著的总体皮质醇反应，且包括一个较小的皮质醇特异性样本。因此，基础皮质醇、刺激分泌和肾上腺雄激素变化不能作为应激调节的等效指标合并。
Seijas将血清雄激素与80名SwiCSI参与者的Rasch转换SCIM-III功能联系起来。基线采血发生在SCI后中位42天，根据本综述的定义将典型样本置于亚急性阶段，尽管文章标记为急性期。在完全调整的出院分析中，每标准差增加的报告百分比差异对于DHEAS为0.2%，对于DHEA为2.5%。相应的游离睾酮估计值为26.9%，但睾酮不独立满足本综述的生物标志物标准。这些百分比来源于研究的转换功能模型，并非绝对的SCIM分值或激素治疗效果。亚组依赖的肾上腺雄激素发现、对神经学严重程度的不完全控制、可变的采血时间以及与Itodo的可能重叠限制了因果和独立复制解释。
3.5.2 应激生物学与神经可塑性之间未解决的联系
探索性综述问题未能通过将应激相关HPA测量与独立评估的神经可塑性结局联系起来的人类合格分析得到解决。皮质醇浓度和ACTH反应描述内分泌生理学；它们不能独立量化感知压力、应激暴露或神经重组。一般HPA生理学支持机制合理性，且实验性糖皮质激素对学习相关突触的影响为未来SCI研究提供了依据。然而，这些实验发现并非SCI后HPA介导康复效应的临床证据。
SCI之外的工作已将心理社会压力与前额叶处理和注意力控制的可逆变化联系起来。它并未在受伤的脊髓系统中确立相同通路。未来研究可以结合经过验证的感知压力量表与适当定时的内分泌采样；感知压力量表是心理构念的一种既定测量。标准化的心理社会挑战如特里尔社会应激测试与ACTH肾上腺挑战解决的问题不同。两种测量在纳入的SCI报告中均未被视为已实施。可信的应激-可塑性分析还需要独立的生理或结构测量、暴露与结局的时间分离以及对疼痛、睡眠、用药、自主神经表型和同期康复的控制。
3.6 神经营养因子与可塑性解释的局限
神经营养证据是异质的，不支持循环因子作为神经重组的直接测量。早期Kwon研究检测了生长因子靶标，但无可靠定量结果。Harness发现跨两小时活动基础训练的循环BDNF无显著反应。Rieder的血清NGF和GDNF发现与六个月AIS或FIM结局无显著关联。这些阴性结果适用于所测试的靶标、检测、时间和终点；它们不排除其他隔室或更长训练期内的活动依赖性可塑性。
阳性发现是探索性的且在临床上截然不同。Capirossi将早期CSF BDNF与出院运动状态和运动变化联系起来，但九人分析样本、多次未调整比较以及47至320天的出院窗口限制了预后推断。Wichmann报告了经假发现率校正后血浆GDNF与转换的关联，而CSF GDNF大多低于检测限。在退行性颈髓病中，BDNF术后升高，但报告与捏力变化的相关性涉及NfL，而非验证BDNF介导的可塑性。
生物学来源和分析前条件对于BDNF尤为重要。人类血小板储存并释放BDNF，商业检测可能产生不同的血清测量值。SCI之外运动中脑源性BDNF释放的证据提供了机制背景，但它并不能使外周静脉浓度成为脊髓突触适应的特异性读数。临床下一步是检验定义明确、可重复测量的神经营养信号是否与独立可塑性测量和对患者有意义的结局相关联。浓度升高本身不能确立该序列。
3.7 影像、残留神经功能与不同脊髓表型
3.7.1 与影像和生理测量的部分整合
纳入的报告提供了部分整合的证据，特别是生物标志物-MRI模型以及纳入感觉部分保留区的模型。这是超越孤立生化测量的实质性进展。尽管如此，同时采集并不能确立分子-环路-
