《International Journal of Molecular Sciences》：Apical Periodontitis and Blood–Brain Barrier Compromise: Biological Mechanisms and Current Evidence—A Narrative Review
编辑推荐：
本叙述性综述探讨根尖周炎（AP）与血脑屏障（BBB）完整性之间的潜在联系及相关生物学机制。研究人员通过Scopus和PubMed数据库进行电子文献检索，以识别与AP及BBB完整性相关的出版物。纳入实验研究和临床研究并进行定性分析。现有证据显示，与健康对照相比，
本叙述性综述探讨根尖周炎（AP）与血脑屏障（BBB）完整性之间的潜在联系及相关生物学机制。研究人员通过Scopus和PubMed数据库进行电子文献检索，以识别与AP及BBB完整性相关的出版物。纳入实验研究和临床研究并进行定性分析。现有证据显示，与健康对照相比，AP患者血清炎症标志物水平升高，包括与内皮屏障破坏相关的蛋白，如ZO-1和Claudin-5。间接证据表明，循环炎症细胞因子和病原体侵袭可导致BBB破坏。BBB细胞表达相关受体，可通过上调促炎细胞因子、坏死性凋亡（necroptosis）和蛋白水解活性对循环侵袭作出反应，从而损害BBB完整性。其他慢性口腔疾病尤其是牙周炎所致炎症标志物基线水平升高，与神经系统疾病风险增加相关。尽管可能涉及相似的病理生理机制，且近期体外（in vitro）实验证据提示与AP相关的全身炎症环境可能损害BBB功能，但建立因果联系所需的直接体内（in vivo）和临床证据仍然缺乏。尽管生物学合理性支持AP在BBB破坏中的作用，且近期体外实验证据为该关联提供了初步支持，但仍需体内临床前研究和前瞻性临床纵向研究以确立明确的因果关系。鉴于神经系统疾病的全球负担，阐明AP对BBB完整性的潜在影响是重要研究方向。
1. 引言：根尖周炎（AP）是高度流行的炎症性疾病，由牙髓和根管系统感染导致根尖周组织破坏，属于宿主对微生物入侵的局部免疫反应。传统观点认为病变局限于根尖周区域，但细菌、病原相关分子模式（PAMPs）及炎症介质可进入血流，可能损害远隔器官屏障，包括血脑屏障（BBB）。口腔-全身联系在牙周炎中研究较多，牙周炎与心血管、代谢及神经退行性疾病相关；AP与牙周炎共享慢性炎症、多微生物失衡和细菌产物全身播散等特征，且根尖组织血供丰富，有利于病原体及炎症介质进入循环。AP患者血清促炎细胞因子升高，提示局部牙髓感染可增加全身炎症负荷。BBB是选择性通透结构，维持中枢神经系统（CNS）稳态；其易受病原体侵袭和全身炎症影响，BBB破坏与阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化等相关。尽管口腔-全身联系日益受重视，AP与BBB完整性的直接关系仍缺乏证据；该综述聚焦AP，并提出连接AP与BBB受损的机制序列框架。
2. 材料与方法：研究人员使用Scopus和PubMed数据库检索至2026年9月8日，检索词分为三个概念块：AP/牙髓感染、全身易位/炎症、BBB/神经结局；块间以AND组合，块内以OR组合，并手动检索相关文献的参考文献。纳入英文同行评议研究，包括AP或相关病原体与神经炎症、BBB完整性或CNS相关全身炎症机制的动物、体外和临床研究；排除全文不可得、与CNS并发症无关的病例报告、社论、观点和会议摘要。两名评审独立筛选标题和摘要，并对可能合格文献进行全文评估，分歧通过共识解决。作为叙述性综述，未进行正式偏倚风险评估，但全文讨论各研究类型的证据等级。为减少选择偏倚，预先设定纳入排除标准并一致应用。直接证据定义为AP联合BBB结构或功能直接测量（如通透性、跨内皮电阻（TEER）、紧密连接蛋白表达）并建立因果关系；间接证据包括AP相关全身或神经炎症效应但未直接评估BBB、类似口腔炎症条件下BBB损害，以及仅显示AP与BBB受损的横断面关联。
3. 讨论
3.1 根尖周炎微生物学与细菌易位：根管内感染形成多菌种生物膜，以革兰阴性菌为主，Porphyromonas spp.尤其是P. endodontalis和P. gingivalis为关键病原体；P. endodontalis在无症状AP中检出率为56%–62%，在有症状AP中为40%–69%。P. endodontalis DNA可在症状性和无症状AP的根尖周组织中检出，提示细菌越过根管系统；细菌可以浮游菌形式引起菌血症，或经免疫细胞播散。AP相关菌血症不太可能单独造成慢性全身炎症，因多数细菌可被红细胞表面活性氧杀灭并被肝脾吞噬细胞清除；但胞内菌可在单核细胞和内皮细胞内存活增殖，藏于自噬体以逃逸吞噬杀伤，可能是全身播散机制。相关证据需区分细菌DNA、外周血活菌和胞内易位：AP患者外周血单核细胞（PBMC）可检测P. endodontalis DNA，提示微生物暴露而非活菌；总细菌DNA在AP和健康者PBMC中均达100%，但AP中位细菌载量显著更高（p < 0.05）；P. endodontalis DNA在两组PBMC中均占50%，AP有更高趋势（p > 0.05）；根尖病变者抗P. endodontalis IgG更高，根管内检出与AP组内更高内毒素血症相关（p = 0.01），AP患者血清抗P. endodontalis IgG显著高于对照（p = 0.02）。牙周炎研究显示仅P. endodontalis在外周血检出且牙周炎组载量更高；体外研究显示P. gingivalis可内化于上皮细胞，P. endodontalis可诱导血管生成、激活内皮促炎反应并侵入内皮细胞。
3.2 AP外周炎症与免疫激活：慢性低度炎症是炎症性非传染性疾病的风险因素；C反应蛋白（CRP）、细胞黏附分子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6等基线水平与未来心肌梗死、卒中和心血管死亡相关，促炎白介素亦与阿尔茨海默病等CNS疾病相关。临床AP研究一致显示AP与全身炎症标志物升高相关，CRP、IL-6和基质金属蛋白酶（MMPs）等显著高于健康对照；治疗根尖病变可显著降低血清炎症标志物，提示潜在因果联系。该证据超越简单横断面关联，是AP与全身炎症负荷生物学联系的最强支持，但仍需随机对照试验控制混杂因素。易位假说认为口腔细菌和PAMPs驱动循环免疫细胞活化；革兰阴性胞内菌和脂多糖（LPS）与单核细胞活化相关。AP患者外周单核细胞及分离单核细胞呈促炎表型，TNF-α、IL-1β和IL-6分泌更高，部分可由Toll样受体（TLR）识别PAMPs解释，巨噬细胞向M1表型极化。革兰阳性通路方面，脂磷壁酸（LTA）诱导巨噬细胞模型模拟AP炎症环境，Enterococcus faecalis的LTA上调NLRC4、iNOS、NF-κB和Caspase-1，并伴线粒体功能障碍（形态破坏、动力学失调、自噬受损和活性氧升高）；Mdivi-1抑制线粒体分裂可恢复功能并减轻炎症，提示线粒体动力学为潜在靶点；AP患者外周单核细胞上调TLR-2，支持该通路在全身运行。持续感染可致免疫失调和循环炎症分子改变，AP与糖尿病、骨质疏松、类风湿关节炎、心血管病、胃肠病和不良妊娠等相关，并可能促进神经炎症和BBB通透化。
3.3 牙髓病原体能否激活BBB炎症通路：BBB由脑内皮细胞连续紧密连接、周细胞、星形胶质细胞终足和毛细血管基底膜组成，限制免疫细胞进入脑组织，各组分可独立响应循环炎症。脑内皮细胞表达IL-1β、IL-6和TNF-α等受体，并表达TLR2、TLR4和TLR6以识别LTA和LPS；受刺激后上调IL-6、IL-8、ICAM-1、sVCAM-1、MCP-1、CCL2、CCL5、CXCL10、VEGF、G-CSF和GM-CSF；LPS可经TNF-α介导内皮细胞坏死性凋亡；炎症条件下释放MMP-3、MMP-9和MMP-12，经蛋白水解破坏BBB。周细胞响应IL-1β和/或TNF-α分泌IL-6、IL-8、ICAM-1、VCAM-1、CCL5、CX3CL1及MMP-9。星形胶质细胞响应全身炎症刺激而活化、突起增多和增殖（星形胶质细胞增生），随后发生丢失和终足结构改变；其可诱导促炎和细胞毒通路，产生IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素。这些分子和活性物质激活信号通路，损伤组织并激活细胞死亡；BBB受损表现为通透性增加和内皮紧密连接破坏。后果包括神经功能障碍、神经炎症和神经退行性变；BBB破坏也见于亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化及抑郁和焦虑障碍，BBB完整性与神经病理可互相驱动。
3.4 动物研究中间接证据：牙周病原动物模型显示P. gingivalis可穿越BBB；口服接种可增加小胶质细胞和星形胶质细胞活化、IL-1β和IL-6表达及神经元损伤；小鼠口腔感染P. gingivalis后出现脑定植及阿尔茨海默病样特征，包括神经炎症、神经退行、tau磷酸化、淀粉样β斑块和神经原纤维缠结。但这些来自牙周炎模型，外推至AP需谨慎，因两者微生物生态、解剖位置和炎症动态不同。P. endodontalis与P. gingivalis系统发育近、遗传相似，可能具有诱导内皮损伤和增加BBB通透性的潜力。AP特异动物模型中，孕期Sprague–Dawley大鼠诱导AP后子代IL-6、IL-1β和TNF-α升高，海马和前额叶皮质髓鞘碱性蛋白（MBP）和去甲肾上腺素降低，提示妊娠期局部口腔感染可影响胎儿神经发育、神经化学和髓鞘化。成年Wistar大鼠AP海马和额皮质TNF-α、IL-1β和IL-6升高，这些介质可能破坏BBB或经外周免疫信号激活小胶质细胞和星形胶质细胞。实验性AP中Streptococcus mutans尤其Cnm阳性株可从根尖病变入血，加重卒中倾向自发性高血压大鼠脑出血。上述AP特异动物研究提供神经炎症机制见解，但均未直接评估BBB完整性为主要结局，是重要证据缺口。
3.5 临床研究中间接证据：Bergandi等首次在BBB炎症生物学背景下报道AP相关机制：AP患者血清ZO-1和Claudin-5显著高于健康对照，成功根管治疗后逐渐下降，提示全身炎症也反映内皮屏障破坏蛋白。体外将hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞暴露于未治疗AP患者血清，dextran-FITC通透性增加、TEER降低，提示BBB功能障碍；成功牙髓治疗后血清使屏障完整性恢复至对照水平，免疫荧光证实ZO-1表达恢复。但该证据初步且来自简化细胞模型，不能完全复现体内BBB复杂性；其为AP全身炎症环境可在体外损害BBB功能且牙髓治疗可逆转的首个实验证据。AP尤其未诊断或治疗不充分时可致严重急性CNS感染，如脑脓肿、硬膜下积脓、脑膜炎和海绵窦血栓；上颌后牙尤其磨牙和前磨牙因邻近血管丛和窦腔常涉及，颅内标本微生物以厌氧和兼性口腔病原为主，常见Fusobacterium nucleatum、Streptococcus intermedius、Prevotella spp.和Actinomyces spp.。系统综述纳入12项研究（病例报告、病例系列、动物实验和1项队列研究），连接AP与神经炎症和脑病，部分病例死亡，支持AP为神经炎症病理的潜在外周触发因素。急性AP伴症状和影像学根尖病变需及时识别和管理；此类并发症虽罕见但具高致残致死风险，需要牙科和医学跨学科意识。
4. 结论：生物学合理性较充分，初步体外和动物证据已出现，但AP与BBB功能障碍的直接因果关系尚未确立；仍需体内临床前研究和前瞻性临床研究以明确因果联系。鉴于AP高患病率和神经系统疾病全球负担，研究AP对BBB完整性的影响是未来重要方向。
5. 未来方向：前文提出AP至BBB受损的合理生物学通路，但人类或动物直接证据仍缺乏。建立因果关系存在困难：BBB受多因素调控，隔离AP作为独立因素需严格控制其他全身炎症来源、遗传易感和共病等混杂因素；证明时序需纵向设计捕捉AP发生或缓解与BBB功能变化的关系，耗时且需资源投入。未来临床前研究应优先采用AP特异模型直接评估AP相关炎症对BBB完整性的影响；临床研究应采用标准化AP诊断标准、根尖炎症负荷定量评估、适当对照组、严格混杂调整及经验证的BBB完整性标志物或功能测量，并系统整合生理相关实验平台与严谨临床研究。
