《International Journal of Molecular Sciences》：Theoretical Considerations Regarding the Role of Hyperinsulinemia and Insulin/IGF Signaling in Cancer Metabolic Reprogramming: Potential Mechanisms and Therapeutic Vulnerabilities
高胰岛素血症日益被认为是可通过放大胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF）信号、重塑癌细胞代谢以及影响肿瘤微环境而促进肿瘤进展的系统性因素。高胰岛素血症常与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征相关，持续性高胰岛素血症可增强胰岛素/IGF受体信号及其下游PI3K–AKT–mTOR和RAS–MAPK通路。这些通路与应激反应网络（包括NRF2依赖性氧化还原控制以及AMPK–自噬信号）相互作用，从而在营养和微环境应激条件下支持代谢可塑性。高胰岛素血症相关信号可增加葡萄糖利用、磷酸戊糖途径活性、谷氨酰胺分解、从头脂肪生成和抗氧化能力，共同促进合成代谢生长、生存和治疗适应。代谢重塑不仅限于有氧糖酵解，还涉及线粒体功能、氧化代谢、乳酸生成以及癌细胞、基质细胞和免疫细胞之间代谢串扰的语境依赖性改变。因此，高胰岛素血症相关信号可能促成富含乳酸、免疫抑制的肿瘤微环境、肿瘤进展以及不同癌症类型间的异质性治疗反应。本综述整合了将持续性高胰岛素血症和胰岛素/IGF信号与癌症代谢重编程联系起来的实验、流行病学和转化证据，并批判性评估了降低系统性胰岛素暴露、抑制胰岛素/IGF信号或联合靶向肿瘤特异性代谢依赖（包括PI3K通路抑制的代谢后果）的策略。通过推进以高胰岛素血症为中心的框架，本综述指出了机制空白和转化优先事项，以期为癌症提供更精准的代谢干预。
1. 引言
癌症的特征包括持续增殖信号、抵抗细胞死亡以及重塑葡萄糖、脂质和氨基酸利用的代谢重编程。在以氧化应激、营养限制、缺氧和治疗压力为特征的恶劣肿瘤微环境（TME）中，癌细胞通过动态代谢重塑以支持能量产生、氧化还原稳态以及增殖、侵袭和转移所需生物合成前体的生成。这种重塑的核心特征是有氧糖酵解（即Warburg效应），癌细胞在氧气充足时仍维持高葡萄糖摄取和乳酸产生。该代谢状态支持快速糖酵解通量，并将碳中间产物转向核苷酸、氨基酸和脂质生物合成。与此同时，从头脂肪生成、谷氨酰胺分解和磷酸戊糖途径（PPP）提供合成代谢底物和还原当量（包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH），从而增强肿瘤在代谢和氧化应激下的适应性。
2. 高胰岛素血症、胰岛素抵抗与癌症：机制联系和代谢后果
2.1 高胰岛素血症与胰岛素抵抗：双向代谢失调
高胰岛素血症被定义为循环胰岛素浓度持续升高，常伴随肥胖、2型糖尿病和代谢综合征相关的胰岛素抵抗状态。尽管代偿性高胰岛素血症经典上被视为对胰岛素抵抗的反应，但实验和纵向证据表明，慢性高胰岛素血症在特定代谢背景下可能先于胰岛素抵抗并促进其发生。慢性能量过剩、异位脂质沉积、炎症应激和肝脏胰岛素清除受损均可导致循环胰岛素升高和胰岛素敏感性下降；反之，持续胰岛素暴露可能引起代谢组织受体及受体后脱敏，而胰岛素抵抗可刺激代偿性胰岛素分泌以维持葡萄糖稳态，形成涉及肝脂肪变性、骨骼肌脂质蓄积、内质网应激、线粒体功能障碍和慢性低度炎症的自我强化循环。
2.2 高胰岛素血症与癌症的联系：流行病学关联和生物学机制
高胰岛素血症和胰岛素抵抗与子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的风险增加和不良结局相关，但关联强度和方向因肿瘤类型、绝经或激素状态、代谢表型、肥胖程度和治疗背景而异。流行病学证据支持胰岛素抵抗状态与癌症之间的关联，但将高胰岛素血症的独立贡献从肥胖、高血糖、炎症、性激素信号改变及其他代谢紊乱中区分出来仍具挑战。高胰岛素血症可降低肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）产生，增加性激素循环生物利用度，从而影响激素敏感性肿瘤生物学。胰岛素抵抗状态还可通过改变营养可用性、系统性炎症、脂肪因子失调以及肿瘤与基质细胞间的代谢相互作用重塑肿瘤微环境。乳酸相关的代谢串扰可影响基质活化、细胞外酸化、免疫细胞功能和肿瘤进展，但这些作用具有语境依赖性。
3. 胰岛素信号促进癌症的关键机制
3.1 IR-A和IGF受体过表达作为致癌信号驱动因素
胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子（IGF）信号网络在许多癌症中失调，可支持增殖、生存、代谢适应和治疗抵抗。IR和IGF-1R可形成由半个IR和半个IGF-1R组成的杂交受体，其配体结合特性和下游输出部分取决于IR亚型组成及胰岛素、IGF-I和IGF-II的局部可用性。IR-A是外显子11阴性的IR亚型，可结合胰岛素和IGF-II，且对IGF-II的亲和力显著高于IR-B，在胎儿组织和多种恶性肿瘤中相对富集。肿瘤中IGF-II、IR-A、IGF-1R和IR/IGF-1R杂交受体的共表达可建立自分泌和旁分泌信号回路，支持肿瘤生长、生存、侵袭和治疗抵抗。
3.2 PI3K–AKT–mTOR通路激活
PI3K–AKT–mTOR通路是细胞生长、生存和代谢适应的核心调节者。在癌症中，该信号网络常通过受体酪氨酸激酶改变、PIK3CA激活突变或扩增、PTEN缺失或失活以及其他调节因子变化而失调。生长因子刺激后，I类PI3K生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），将AKT招募至质膜，由磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）在Thr308位点和mTOR复合物2（mTORC2）在Ser473位点磷酸化激活。激活的AKT磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物中的TSC2，解除其对RAS同源蛋白富集于脑（RHEB）的GTP酶激活蛋白活性，从而促进mTOR复合物1（mTORC1）激活。该网络促进葡萄糖摄取、糖酵解、磷酸戊糖途径通量、从头脂质合成和核苷酸生物合成。mTORC1整合生长因子和营养可用性与细胞能量及应激状态，调节帽依赖性mRNA翻译、核糖体生物发生、蛋白质合成、脂质合成和核苷酸产生，并在营养充足条件下抑制自噬。mTORC2则通过促进AKT激活调节生存、细胞骨架组织、迁移和代谢适应。PI3K–AKT–mTOR激活并非一律抑制线粒体氧化磷酸化，而是支持代谢可塑性，使肿瘤细胞在变化微环境中平衡ATP产生、大分子合成和氧化还原稳态。在肿瘤血管内皮细胞中，VEGF依赖性激活该通路支持内皮生存、增殖和糖酵解代谢。在高胰岛素血症状态下，持续胰岛素暴露可放大保留配体反应性IR和/或IGF-1R信号的肿瘤中的PI3K–AKT–mTOR信号，但高胰岛素血症本身并不能解释PI3K–AKT–mTOR通路的复发性基因组改变，而是以受体、基因型和组织背景依赖方式强化预先存在的肿瘤内在通路激活。反之，药理学PI3K抑制可诱导系统性高血糖和代偿性高胰岛素血症，可能重新激活肿瘤中IR依赖性PI3K–AKT信号并削弱通路抑制剂疗效。
3.3 RAS–RAF–MEK–ERK通路激活
RAS–RAF–MEK–ERK级联转导生长因子信号，调节转录程序、细胞周期进程、分化、迁移和生存。配体依赖性受体激活后，Shc和IRS家族等衔接蛋白可将IR和IGF-1R信号偶联至RAS激活及下游RAF–MEK–ERK信号。在糖尿病相关结直肠癌实验模型中，胰岛素和IGF-1可增加ERK1/2和JNK磷酸化、促进细胞周期进程并加速肿瘤生长，说明高胰岛素/IGF信号可通过特异性机制放大MAPK活性，但这些发现不应推广至所有肿瘤类型。
3.4 PI3K–AKT–mTOR和RAS–RAF–MEK–ERK信号的协调激活与串扰
胰岛素和IGF配体可通过IR、IGF-1R、IR/IGF-1R杂交受体及相关衔接蛋白同时激活PI3K–AKT–mTOR和RAS–RAF–MEK–ERK信号。两条级联通过共享受体和衔接蛋白输入、相互反馈调节以及汇聚于MYC、HIF-1α和mTORC1相关合成代谢程序等共同转录和代谢效应物而发生串扰。PI3K通路抑制可损害外周组织胰岛素信号，导致系统性高血糖和代偿性高胰岛素血症；在实验肿瘤模型中，这种内分泌反馈可重新激活IR依赖性PI3K信号并减弱PI3K抑制剂抗肿瘤活性。单节点通路抑制的持久性受相互反馈和补偿信号限制，联合抑制PI3K–AKT–mTOR和RAS–RAF–MEK–ERK通路的治疗指数可能受系统性毒性限制。
3.5 致癌改变与胰岛素信号的协同相互作用：PTEN缺失和KRAS激活
PTEN是脂质磷酸酶，将PIP3去磷酸化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），从而限制AKT激活。PTEN缺失或下调在许多癌症中常见，可促进PI3K–AKT–mTOR信号过度激活，支持增殖、生存和代谢重塑。在PTEN缺失肿瘤中，残余配体反应性信号可能允许胰岛素或其他生长因子进一步增加PI3K–AKT活性，但该效应程度取决于基线通路激活、受体表达和反馈调节。致癌KRAS是多种癌症起始、进展、代谢重编程和治疗抵抗的主要驱动因素，可参与PI3K和RAF–MEK–ERK信号网络。高胰岛素血症可能为携带KRAS激活、PTEN缺失或相关通路病变的易感肿瘤提供许可性系统环境，但该相互作用在KRAS驱动癌症中的普遍性仍未解决。
4. 高胰岛素血症相关癌症代谢重编程
4.1 糖酵解与Warburg效应
癌细胞重编程葡萄糖、脂质和氨基酸利用，以支持ATP产生、氧化还原稳态和增殖及应激适应所需生物合成前体的生成。许多肿瘤通过增强葡萄糖转运体（特别是GLUT1）表达或质膜定位，以及己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）等糖酵解酶表达或活性增加来提高葡萄糖摄取。Warburg效应描述氧气充足时葡萄糖摄取和乳酸产生增加的现象，支持快速糖酵解通量、碳分流进入生物合成途径和氧化还原适应，但线粒体氧化代谢通常保持功能并被重塑而非一律抑制。乳酸积累和细胞外酸化可通过重塑癌细胞代谢并影响基质、内皮和免疫细胞群促进肿瘤进展。在具有功能性IR/IGF受体信号的肿瘤中，胰岛素和IGF配体可激活PI3K–AKT–mTOR信号，增加葡萄糖摄取、糖酵解通量，并在某些背景下增加PPP活性。高胰岛素血症可能放大这些效应，有助于形成富含乳酸的肿瘤微环境。
4.2 脂质代谢与从头脂肪生成
脂质代谢重编程支持膜生物发生、脂质介导信号、氧化还原控制和应激适应。癌细胞可通过增加ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）及相关酶的表达或活性增强从头脂肪酸合成。缺氧和高糖酵解通量可改变柠檬酸代谢、氧化还原平衡和脂质获取策略。当氧化葡萄糖代谢受限时，癌细胞可通过谷氨酰胺来源α-酮戊二酸还原羧化生成柠檬酸，或增加对细胞外乙酸、柠檬酸或脂质的依赖。在保留胰岛素/IGF反应性受体信号的肿瘤中，持续性高胰岛素血症可增强PI3K–AKT–mTORC1活性，促进SREBP依赖性从头脂肪生成，增加ACLY、ACC、FASN和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达。氧化性PPP提供NADPH用于抗氧化防御和还原性生物合成，直接连接葡萄糖代谢与脂肪酸合成和氧化还原稳态。
4.3 谷氨酰胺分解与TCA循环支持
谷氨酰胺分解是癌症代谢的重要补充途径，提供α-酮戊二酸以补充三羧酸（TCA）循环中间体，并在葡萄糖来源碳受限时支持线粒体代谢。谷氨酰胺还为核苷酸和氨基酸合成提供氮，并为谷胱甘肽产生提供谷氨酸，从而将回补反应与氧化还原控制联系起来。许多肿瘤表现出谷氨酰胺摄取和谷氨酰胺酶活性增加，但谷氨酰胺依赖性因肿瘤谱系、致癌基因型和营养环境而异。mTORC1可通过促进CREB2去稳定化并抑制SIRT4转录来增强谷氨酰胺回补，因SIRT4抑制谷氨酸脱氢酶（GDH），该机制增加GDH活性并促进谷氨酸向α-酮戊二酸转化。在卵巢癌模型中，抑制谷氨酰胺分解增强了PI3K/mTOR抑制敏感性，支持谷氨酰胺代谢作为治疗反应的语境依赖性决定因素。在具有功能性IR/IGF受体信号的肿瘤中，高胰岛素血症可能通过MYC和SIRT4–GDH轴等下游调节因子放大mTORC1活性并影响谷氨酰胺利用，但直接证据仍然有限。
4.4 磷酸戊糖途径与氧化还原控制
癌细胞通过代谢重布线和应激反应程序适应缺氧及氧化或亲电应激，包括PPP活性、HIF相关代谢适应和NRF2依赖性氧化还原缓冲的语境依赖性变化。氧化性PPP产生NADPH和磷酸戊糖，非氧化分支可逆地将糖酵解中间体与核糖-5-磷酸及其他磷酸戊糖相互转化以满足生物合成需求。NADPH支持谷胱甘肽和硫氧还蛋白依赖性抗氧化系统以及还原性生物合成。致癌信号和NRF2激活（常由氧化应激或KEAP1介导控制破坏维持）可增加PPP酶表达，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）、6-磷酸葡糖酸脱氢酶（PGD）、转酮醇酶（TKT）和转醛醇酶1（TALDO1）。在保留配体反应性IR和/或IGF-1R信号的肿瘤中，高胰岛素血症可能增强PI3K–AKT–mTOR信号，支持糖酵解代谢、合成代谢生长以及PPP相关氧化还原和生物合成程序，但直接证据仍有限。
5. 高胰岛素血症状态下乳酸相关的肿瘤微环境重塑
5.1 肿瘤来源乳酸与TME中基质重编程
肿瘤微环境（TME）是由恶性细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞、血管周围细胞和非细胞细胞外基质成分组成的动态生态系统。在全身性高胰岛素血症背景下，胰岛素/IGF相关合成代谢信号可能增加受体反应性肿瘤和基质细胞的糖酵解输出并促进乳酸产生，但直接证据仍然有限。在某些肿瘤背景下，CAFs采用糖酵解程序并输出乳酸、丙酮酸和酮体等代谢物，可被邻近氧化性肿瘤细胞利用，即“反向Warburg效应”，其发生、方向性和定量贡献因肿瘤类型和微环境状态而异。乳酸既作为代谢底物又作为信号分子。MCT4通常与高糖酵解细胞的乳酸输出相关，并通过H
+偶联转运促进细胞外酸化；MCT1常在氧化性肿瘤、基质或内皮细胞中支持乳酸摄取。乳酸积累和细胞外酸化可抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能，并促进免疫抑制性巨噬细胞状态。
5.2 高胰岛素血症作为乳酸相关TME重塑的语境依赖性放大器
在保留配体反应性IR和/或IGF-1R信号的肿瘤中，慢性高胰岛素血症可能放大PI3K–AKT–mTOR活性并支持糖酵解和乳酸产生程序。胰岛素/IGF相关信号和代谢效应可与缺氧反应通路（包括HIF-1α调节）相交，但其幅度取决于受体丰度、致癌基因型、营养可用性、氧张力和治疗背景。反之，治疗诱导的高血糖和代偿性高胰岛素血症可在暴露于PI3K通路抑制剂的实验肿瘤模型中重新激活IR依赖性PI3K信号。胰岛素抵抗和肥胖相关炎症可能促进肿瘤支持性微环境特征，包括免疫功能障碍、血管调节异常和代谢异质性。然而，将高胰岛素血症直接与乳酸依赖性TME重塑联系起来的证据仍然有限，是未来机制和临床研究的重要优先事项。
6. 胰岛素–ROS–NRF2轴：抗氧化适应与氧化还原韧性
6.1 NRF2在癌症氧化还原控制中的作用
肿瘤微环境中的癌细胞经历氧化应激、炎症信号和代谢波动，因此依赖适应性氧化还原系统平衡活性氧（ROS）产生和抗氧化防御。核因子E2相关因子2（NRF2）是该反应的核心调节者。在氧化或亲电应激下，KEAP1传感器半胱氨酸修饰损害KEAP1–Cul3介导的NRF2泛素化和蛋白酶体降解，新合成的NRF2稳定并转位至细胞核，诱导抗氧化、解毒和细胞保护转录程序。持续NRF2激活可通过KEAP1–NFE2L2调节轴的基因组或功能破坏、慢性氧化或亲电应激以及某些自噬相关信号改变发生。NRF2诱导谷胱甘肽合成和循环相关基因（GCLC、GCLM）、硫氧还蛋白依赖性抗氧化防御基因（TXN、TXNRD1）以及氧化性和非氧化性PPP酶，从而增加NADPH生成通量并支持核苷酸合成。在具有功能性胰岛素/IGF信号的肿瘤中，高胰岛素血症可能通过PI3K–AKT–GSK3β信号与NRF2依赖性氧化还原程序相交。胰岛素/IGF–PI3K–AKT信号可磷酸化并抑制GSK3β，减少GSK3β依赖性NRF2 Neh6退化子磷酸化及随后的β-TrCP介导泛素化，从而增加NRF2稳定性并促进其核积累，但该相互作用的普遍性和临床意义仍有待确定。
6.2 胰岛素–PI3K–AKT–mTOR–NRF2偶联
胰岛素/IGF信号与NRF2依赖性抗氧化反应可能相交以支持癌细胞在代谢和氧化应激下的氧化还原稳态和合成代谢生物合成。在选定的实验系统中，PI3K–AKT–mTOR激活与G6PD表达或活性增加、PPP相关NADPH生成和抗氧化能力相关，但该反应在不同肿瘤类型中的普遍性不确定。NRF2可将葡萄糖和谷氨酰胺代谢重定向至NADPH生成和合成代谢途径，而持续PI3K–AKT激活可能在选定肿瘤中提供互补信号背景。PI3K–AKT信号可通过抑制GSK3β–β-TrCP降解轴稳定NRF2，提供胰岛素/IGF受体激活与氧化还原适应之间的潜在分子桥梁。组成性NRF2激活与代谢可塑性和治疗抵抗相关，NRF2激活（包括KEAP1缺失相关激活）可产生对G6PD活性的选择性依赖。靶向NRF2相关代谢依赖而非不加选择地抑制NRF2，可能在分子定义的肿瘤中提供更选择性方法，但治疗获益、系统毒性和生物标志物指导的患者选择需要仔细评估。
7. 癌症中胰岛素–AMPK–自噬整合网络：代谢应激适应与治疗脆弱性
7.1 代谢应激期间的AMPK–mTOR–自噬轴
AMP活化蛋白激酶（AMPK）是核心能量传感器，在细胞能量电荷降低时被激活，通常通过LKB1依赖性AMPKα亚基Thr172磷酸化，并在细胞内Ca
2+升高时通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2（CaMKK2）依赖性信号激活。在代谢应激期间，AMPK通过磷酸化TSC2和mTOR调节相关蛋白（Raptor）限制合成代谢生长，从而抑制mTORC1活性并减少蛋白质合成。AMPK可通过直接磷酸化ULK1促进能量应激期间的自噬，并通过解除mTORC1介导的ULK1复合物抑制来促进自噬，但自噬对肿瘤细胞生存的净后果是语境依赖的。AMPK还可与FOXO依赖性应激反应程序和PI3K–AKT通路相交。胰岛素/IGF信号激活PI3K–AKT–mTORC1促进合成代谢，而AMPK常在能量应激下抵消这些效应。IGF-1R信号与自噬的关系是语境依赖的，在特定缺氧实验模型中，IGF-1R相关细胞生存与增强自噬和减少ROS积累相关，同时伴随较低经典PI3K/Akt/mTOR信号，这应被解释为特定情境应激反应而非IGF-1R激活的一般后果。
7.2 自噬、线粒体自噬与AMPK依赖性应激适应
自噬在癌症中具有语境依赖作用。通过清除受损细胞器和蛋白质聚集体并维持蛋白质稳态，基础自噬可在早期肿瘤发生中限制ROS积累、基因组不稳定和恶性转化。在已确立肿瘤中，自噬可被利用以在缺氧、营养剥夺、氧化应激和治疗暴露期间回收细胞内底物并维持生存。ULK1是自噬关键起始因子，可在缺氧等应激条件下促进线粒体自噬。AMPK在癌症中也具有语境依赖作用：通过磷酸化TSC2和Raptor，AMPK可抑制mTORC1依赖性合成代谢信号和增殖生长；但在持续代谢应激下，AMPK可通过协调分解代谢适应和自噬促进生存。
7.3 胰岛素/IGF–AKT–mTOR信号与AMPK–FOXO–自噬平衡
在具有功能性IR或IGF受体信号的肿瘤中，慢性高胰岛素血症可能放大PI3K–AKT–mTOR活性并促进合成代谢程序。AKT介导的FOXO转录因子磷酸化促进14-3-3结合、核排斥和应激反应及促凋亡基因转录减少。持续AKT–mTORC1活性可通过维持mTORC1依赖性ULK1抑制对抗能量应激诱导的自噬。在营养充足条件下，mTORC1通过抑制性调节ULK1复合物抑制自噬；能量应激则激活AMPK，通过磷酸化TSC2和Raptor抑制mTORC1并直接磷酸化ULK1启动自噬。持续胰岛素/IGF–AKT–mTORC1信号可能使细胞偏向营养充足条件下的合成代谢生长，但营养限制、缺氧或治疗应激的转变可诱导代偿性分解代谢程序并产生语境特异性代谢依赖。PTEN缺失或其他PI3K通路改变可放大AKT–mTORC1信号，并可能增强残余胰岛素/IGF受体反应性肿瘤对全身胰岛素暴露的效应。
8. 高胰岛素血症状态下癌症的治疗策略：靶向胰岛素信号、代谢依赖与系统性代谢失调
针对高胰岛素血症或胰岛素抵抗代谢背景下癌症的治疗策略可分为三类互补方法：直接抑制胰岛素/IGF受体信号及其下游效应物；靶向肿瘤特异性代谢依赖；以及管理系统性代谢失调，包括治疗诱导的高血糖和代偿性胰岛素反馈。由于受体冗余、代谢可塑性和补偿信号可限制单药活性，合理联合和生物标志物指导的患者选择对临床评估至关重要。
8.1 靶向胰岛素/IGF轴和PI3K通路反馈
在保留配体反应性IR和/或IGF-1R信号的肿瘤中，高胰岛素血症可能放大PI3K–AKT–mTOR和RAS–MAPK活性。尽管IR-A和IGF-1R仍是生物学上合理的靶点，但IGF-1R导向单药疗法的临床活性通常在选定疾病环境之外有限。药理学方法包括受体阻断抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及下游PI3K、AKT或mTOR抑制剂。抑制PI3K通路组分（特别是PI3Kα选择性抑制）可损害骨骼肌、脂肪组织和肝脏中的胰岛素信号，导致靶向性高血糖，由此产生的代偿性高胰岛素血症可重新激活肿瘤细胞中IR依赖性PI3K–AKT信号，并在临床前模型中减弱PI3K抑制剂抗肿瘤活性。临床前研究表明，膳食碳水化合物限制或药理学抑制胰岛素反馈可增强模型系统中PI3K抑制剂活性，但需要前瞻性临床研究来确定最佳患者选择、降糖策略、治疗方案、营养可行性和长期安全性。
8.2 靶向肿瘤代谢依赖
在系统性高胰岛素血症背景下，受体反应性肿瘤可能表现出增强的糖酵解和合成代谢信号，但对单个代谢途径的功能依赖性因肿瘤谱系、基因组改变、氧合、营养可用性、微环境相互作用和代谢可塑性而异。在选定肿瘤中，抑制GLUT1或己糖激酶活性可限制葡萄糖进入糖酵解和PPP，从而限制生物合成前体和NADPH产生。LDHA抑制可能损害NAD
+再生、减少乳酸产生并增加氧化应激。脂质生成酶（包括ACLY、ACC和FASN）以及谷氨酰胺代谢酶（如谷氨酰胺酶）代表选定肿瘤背景下的候选代谢靶点。在含有空间上不同的糖酵解乳酸输出区和氧化性乳酸消耗区的肿瘤中，MCT1抑制可破坏乳酸摄取和代谢偶联，但底物转换、MCT1/MCT4表达模式、替代乳酸转运途径以及缺乏空间组织化乳酸穿梭可限制疗效。
8.3 系统性代谢干预与生物标志物指导的代谢管理
系统性代谢干预是生物标志物指导治疗在高胰岛素血症和胰岛素抵抗代谢背景下发生或进展的癌症中的补充组成部分。宿主因素，包括空腹胰岛素和C肽作为内源性胰岛素暴露标志物、HbA1c和空腹血糖作为血糖状态指标、HOMA-IR等胰岛素抵抗指标、肥胖、2型糖尿病和治疗诱导高血糖，可支持探索性风险分层。宿主水平指标应与肿瘤内在特征（包括IR/IGF-1R表达和受体亚型组成、PI3K通路改变以及糖酵解、脂质生成、谷氨酰胺依赖或乳酸富集等代谢表型）结合解读。二甲双胍降低肝脏葡萄糖输出并可降低部分个体循环胰岛素，同时可能通过AMPK依赖和AMPK非依赖机制影响肿瘤细胞能量代谢。观察性研究和荟萃分析将二甲双胍使用与选定人群中较低癌症发病率相关联，但随机试验荟萃分析未显示不同肿瘤类型间癌症发病率、癌症死亡率或全因死亡率的一致降低。二甲双胍最明确的适应症是根据既定糖尿病护理原则进行血糖管理，其作为抗癌辅助手段的作用仍处于研究阶段。PI3K抑制剂相关高血糖的管理提供了系统性代谢干预的临床相关示例。在SOLAR-1和BYLieve设置的分析中，SGLT2抑制剂使用与较低严重高血糖发生率和较少alpelisib剂量调整相关，但这些发现因非随机比较和患者选择需谨慎解读。个体化体重管理、结构化体育锻炼、饮食咨询和多学科内分泌共同管理可改善心脏代谢健康并可能改善胰岛素敏感性，但其对肿瘤控制、肿瘤微环境重塑、血管生成或抗癌治疗反应的直接效应仍有待前瞻性试验验证。
9. 可检验假设与实验策略
高胰岛素血症与癌症的关联本身并不能确立对肿瘤细胞的直接代谢效应、识别应激适应机制或确定哪些肿瘤依赖胰岛素。近期研究强化了区分宿主水平关联与肿瘤细胞机制的必要性：代表胰岛素抵抗相关高胰岛素血症的遗传评分与结直肠癌相关，而代表无高胰岛素血症胰岛素抵抗的评分在同一分析中不相关。这些研究加强了机制研究的理由，但未确立以下三个假设。
9.1 胰岛素依赖性直接代谢重塑
假设：临床相关胰岛素升高在固定细胞外葡萄糖浓度下直接改变选定肿瘤代谢通量。可在肿瘤细胞和患者来源类器官中使用临床合理和分别的超生理胰岛素浓度进行测试。葡萄糖应在整个孵育过程中维持和监测，并匹配细胞数量、活力、细胞周期状态和限定配体条件。应分别评估急性信号与葡萄糖摄取、乳酸分泌、呼吸和同位素解析代谢的持续变化；INSR耗竭/再表达和IGF1R对照将测试受体参与。在100 nM胰岛素下，Rabin-Court等人在六个细胞系中观察到葡萄糖摄取增加，但在三个细胞系中线粒体葡萄糖氧化贡献未增加。Minn等人在六名淋巴瘤患者的急性钳夹期间未发现FDG来源肿瘤葡萄糖摄取的显著增加，但未排除慢性效应。挑战性结果：尽管受体参与且检测灵敏度足够，但未观察到预设的生物学意义通量变化，或效应仅限于超生理暴露，将挑战该假设或其生理学相关性。
9.2 胰岛素依赖性代谢应激适应
假设：升高胰岛素通过语境依赖性AMPK、NRF2和自噬反应支持营养应激期间的生存。应采用营养可用性×胰岛素设计测量AMPK/NRF2信号、生存、再喂养后恢复、氧化还原平衡和自噬通量，并分别测试葡萄糖和氨基酸限制。定时AMPK、NFE2L2和ATG7或ULK1/2扰动及挽救将测试因果关系。胰岛素预暴露/洗脱组可测试先前暴露是否建立NRF2依赖性防御能力以改善后续应激生存。机制依据包括AMPK依赖性NADPH维持、NRF2相关代谢重塑以及葡萄糖剥夺期间NRF2/自噬互补保护。然而，AMPK可抑制ULK1同时保留后期自噬能力，因此AMPK激活不一定表明自噬通量增加。挑战性结果：在测试条件下缺乏生存或恢复获益将挑战保护性假设；经过验证的介质破坏后效应持续存在将挑战该介质的必要性。
9.3 胰岛素依赖性代谢反应的分子预测因子
假设：PTEN、PIK3CA和IR-A/IR-B可修饰代谢性胰岛素依赖性，但可能是语境依赖而非普遍预测因子。同基因模型应在相当丰度下比较PTEN缺失/恢复、PIK3CA等位基因或耗竭以及受体亚型重建。剂量反应、胰岛素撤除和挽救实验应量化相对于基线的代谢变化，并测试分子状态×胰岛素×营养相互作用。PIK3CA/PTEN操作改变了生长因子依赖性和饮食限制反应，而PTEN缺失并未在PI3K抑制期间统一修饰胰岛素介导的增殖反应。IR-A相关代谢重塑和亚型特异性转录反应支持功能研究，但未确立普遍预测因子。近期乳腺癌研究说明了细胞背景依赖性生长和迁移以及无亚型分辨的总IR测量局限性。挑战性结果：跨分子状态代谢反应和撤除敏感性的等价性证明将挑战独立预测价值；非显著差异本身不能确立等价性；营养特异性预测效应将支持条件性生物标志物模型。
9.4 解读与转化优先事项
这些假设区分了代谢反应性、应激适应和胰岛素依赖性。阴性结果应在所测试模型和通路范围内解读，临床转化需要前瞻性验证功能标志物以用于患者分层、治疗选择和代谢安全性。
10. 未来方向：精准代谢肿瘤学与多学科整合
前述机制假设和实验方法为评估全身性胰岛素暴露何时对肿瘤代谢和生存具有功能相关性提供了框架。代谢可塑性、肿瘤异质性和适应性抵抗仍是在高胰岛素血症和胰岛素抵抗代谢状态中发生或进展的癌症的主要挑战。胰岛素/IGF轴调节剂、通路抑制剂和代谢导向疗法的合理组合应在生物标志物定义的环境下与化疗、放疗和免疫治疗等标准方式联合评估。未来试验应前瞻性捕获基线和治疗中胰岛素暴露、血糖状态、身体成分、代谢合并症、治疗诱导高血糖、肿瘤受体背景和通路改变，以区分预测性生物标志物与预后性代谢关联。涉及IGF-1R、IR、配体中和或下游通路抑制的双靶点或多靶点方法具有强有力的机制依据，但需要生物标志物指导开发、剂量和方案优化以及代谢毒性的严格评估。探索性生物标志物包括空腹胰岛素、C肽、胰岛素抵抗指数、血糖状态、循环IGF配体和IGF结合蛋白、肿瘤IR/IGF-1R表达和受体亚型组成、PI3K通路改变以及代谢成像或转录组特征。体重管理、饮食调整和结构化体育锻炼可改善心脏代谢健康并可能改善胰岛素敏感性，但应根据疾病阶段、治疗相关毒性、营养状态、肌少症风险以及非自愿体重减轻或恶病质的存在进行个体化。发生在持续高胰岛素血症、肥胖、2型糖尿病或胰岛素抵抗患者中的癌症代表有临床意义的代谢背景，而非统一的生物学亚组。连接内分泌学、肿瘤学、代谢学、临床营养学和运动医学的整合式精准代谢方法可能有助于安全管理系统性代谢功能障碍，同时实现分子指导的抗癌治疗。未来进展需要将实验定义机制与前瞻性验证生物标志物和临床有意义结局对齐，同时保持系统性代谢改善与已证实抗肿瘤获益之间的区分。
