《Pharmaceuticals》：Adverse Events in Patients with Melanoma Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Real-World Ambispective Cohort Analysis
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背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）对黑色素瘤有效，但常因不良事件（AEs）而受限。研究人员旨在阐明AEs的发生率、特征和预测因素。方法：这项双向研究纳入了2017年3月至2026年4月期间接受治疗的141例黑色素瘤患者（165次ICI治疗事件）。采用广义估计方
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）对黑色素瘤有效，但常因不良事件（AEs）而受限。研究人员旨在阐明AEs的发生率、特征和预测因素。方法：这项双向研究纳入了2017年3月至2026年4月期间接受治疗的141例黑色素瘤患者（165次ICI治疗事件）。采用广义估计方程（GEE），按治疗事件和按单个AE分析AE发生、严重性（seriousness）和严重程度（severity）的预测因素。结果：研究人员在95例患者（67.4%）中记录了206例次AE。至少发生一次AE的比例分别为：帕博利珠单抗59.8%、纳武利尤单抗59.5%、纳武利尤单抗/伊匹木单抗81.0%。大多数AE为1–2级（88.3%）；皮肤系统疾病最常见（29.1%），内分泌AE的完全缓解率最低（3.2%）。纳武利尤单抗/伊匹木单抗的首次AE发生时间最短（p < 0.001）。按治疗事件分析，纳武利尤单抗/伊匹木单抗较纳武利尤单抗更易发生严重AE（p = 0.042），较帕博利珠单抗相比处于临界显著（p = 0.051），且与3–4级AE相关（p = 0.001）；单药治疗AE风险较低但未达统计学意义（p = 0.063、0.242）。针对不可切除疾病的全身治疗与AE发生（p = 0.029）、严重AE（p = 0.009）及3–4级AE（p = 0.016）相关，BRAF突变与AE发生相关（p = 0.029）。结论：接受联合免疫治疗的患者以及因不可切除疾病而接受治疗的患者可能需要更密切的监测。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）靶向程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），已成为黑色素瘤等多种恶性肿瘤的既定治疗手段。尽管ICIs显著改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但原发性和获得性耐药仍是临床挑战，且相当一部分患者未能获得客观缓解。更重要的是，ICIs具有与细胞毒性或靶向药物不同的独特毒性谱，可导致涉及皮肤、胃肠道、肺、内分泌等器官系统的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），其机制涉及自身反应性T细胞过度活化、肿瘤微环境中自身抗原异常呈递以及T细胞向正常组织浸润。由于ICIs需要长期维持免疫活性以产生持久抗肿瘤反应，具有临床意义的AEs可能在治疗不同阶段出现，甚至持续或恶化，因此长期监测至关重要。同时，部分患者中AE的发生被认为可能预示更好的肿瘤反应和生存结局。基于此，深入了解ICIs相关AEs的临床特征、预测因素和结局，对于优化临床管理至关重要。为此，研究人员开展了一项真实世界双向队列研究，旨在描述黑色素瘤患者接受ICIs治疗期间AEs的发生率、特征、预测因素和结局。
研究人员在贝尔格莱德军事医学院皮肤性病科开展了一项单中心双向（ambispective）队列研究，数据来自ReDiMEL项目，时间范围为2017年3月至2026年4月。共筛选196例患者，排除至少一线接受过BRAF/MEK抑制剂治疗的55例后，纳入141例黑色素瘤患者（165次ICI治疗事件），其中23例在知情同意后回溯纳入，其余患者前瞻随访。治疗方案包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。AE采用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版进行分级，严重性依据国际人用药品注册技术协调会（ICH）E2A标准判定。统计上以患者为聚类单位，采用广义估计方程（generalised estimating equations，GEE）分析AE发生、严重性和严重程度的预测因素；采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析首次AE时间及其预测因素，并以Firth惩罚logistic回归进行稀疏数据敏感性分析。
2.1 患者基线特征及不良事件在不同治疗方案中的分布
该队列共141例患者，其中95例（67.4%）发生至少一次AE，共记录206例次AE，包含69例次严重AE（33.5%）。AE组与无AE组的基线特征总体可比，但黑色素瘤不明原发（melanoma of unknown primary，MUP）在AE组更常见（18.9% vs. 2.2%）。不同方案中，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的AE发生率最高（81.0%），且多发性AE和严重AE比例也最高，而帕博利珠单抗和纳武利尤单抗组的AE发生率相近（59.8% vs. 59.5%）。皮肤系统AE最常见（29.1%），内分泌AE占15.0%，肝胆AE占11.2%。
2.2 按系统器官分类的不良事件治疗与临床结局
AE的管理方式因器官系统而异。胃肠道和肝胆AE最常导致治疗暂停，胃肠道AE的永久停药率最高（25.0%）。完全缓解率以肝胆（82.6%）、全身（72.7%）、胃肠道和呼吸系统（均68.8%）AE较高；内分泌AE完全缓解率最低（3.2%），90.3%至末次随访时仍持续存在。未记录到因AE导致的死亡或5级AE。
2.3 按治疗方案和系统器官分类的不良事件发生时间特征
Kaplan-Meier分析显示，不同治疗方案的首次AE中位时间差异显著：纳武利尤单抗/伊匹木单抗最短，为2.56个月，帕博利珠单抗为6.87个月，纳武利尤单抗为7.46个月（log-rank p < 0.001）。按器官系统看，胃肠道AE中位发生时间最短（2.15个月），呼吸系统AE最长（7.54个月），血液/淋巴系统AE为6.88个月。
2.4 不良事件发生、严重性和严重程度的预测因素
在治疗事件层面（n = 165），多变量GEE模型显示，针对不可切除疾病的全身治疗（aOR 3.78，95% CI 1.14–12.51，p = 0.029）和BRAF突变（aOR 2.32，95% CI 1.09–4.93，p = 0.029）与AE发生独立相关；MUP也与AE发生相关（aOR 5.52），但置信区间较宽，需谨慎解读。纳武利尤单抗/伊匹木单抗对比单药治疗与3–4级AE独立相关（aOR 5.40，95% CI 1.92–15.19，p = 0.001），并与严重AE相关（对比纳武利尤单抗：aOR 0.31，p = 0.042）。全身治疗与严重AE（aOR 2.87，p = 0.009）和3–4级AE（aOR 3.79，p = 0.016）独立相关。Cox模型进一步显示，联合治疗的首次AE风险显著高于帕博利珠单抗（HR 0.42，p = 0.009）和纳武利尤单抗（HR 0.36，p = 0.003），男性AE风险低于女性（HR 0.56，p = 0.005）。在单个AE层面（n = 206），未发现独立预测严重性或严重程度的变量。
2.5 治疗中止
共118个治疗事件记录了中止或换线原因。第一线治疗最常见原因为完成计划治疗（44.7%）和疾病进展（25.2%），毒性仅占7.8%；第二线治疗中死亡为最主要原因（40.0%），与疾病更晚期一致。
讨论部分，研究人员将结果与随机试验及既往真实世界证据进行比较，确认联合免疫检查点抑制剂治疗的AE负担更高、发生更早，且严重和高分级AE比例更高。BRAF突变和MUP与AE发生的关联均被视为初步发现，需更大样本验证。内分泌毒性多不可逆，需长期随访和管理。研究局限性包括残余混杂、联合治疗组和MUP亚组样本量较小、回顾性纳入可能引入生存偏倚、未进行因果关系评估且以全因AE为终点等。
研究结论：在这项包含141例黑色素瘤患者（165次ICI治疗事件）的双向队列中，研究人员评估了AEs的发生率、特征、预测因素和结局。共在95例患者（67.4%）中记录206例次AEs。至少一次AE发生率分别为：纳武利尤单抗59.5%、帕博利珠单抗59.8%、纳武利尤单抗/伊匹木单抗81.0%。大多数AE为1–2级。皮肤系统AE最常见，内分泌AE完全缓解率最低。联合治疗与每个事件中多个AE频率更高、首次AE时间更短以及严重和3–4级AE比例更高相关；纳武利尤单抗对比联合治疗在AE风险上的降低在主要模型中未达统计学意义，仅在加入治疗周期数后显著。在治疗事件层面，针对不可切除疾病的全身治疗与AE发生、严重AE和3–4级AE独立相关，联合治疗（对比单药治疗）与3–4级AE独立相关。在单个AE层面，无变量与严重性或严重程度独立相关。这些发现提示，接受联合免疫治疗的患者以及因不可切除疾病接受治疗的患者可能需要更密切的监测。
