综述：基于菲律宾天然产物的抗糖尿病先导化合物发现：整合民族药理学、分子对接、ADMET及斑马鱼模型的转化研究管线

《Pharmaceuticals》：An Integrated Ethnopharmacology-Docking-Zebrafish Pipeline for Philippine Natural Products in Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome

　　糖尿病 mellitus（DM）和代谢综合征（MetS）正迅速成为现代全球公共卫生的重大挑战，这迫切要求开发可得且具有文化相关性的治疗策略。菲律宾民族医学代表了生物活性天然产物的重要来源，诸如苦瓜（Momordica charantia）、大花紫薇（Lagerstroemia speciosa）、辣木（Moringa oleifera）、蒲桃（Syzygium cumini）、刺果番荔枝（Annona muricata）、番石榴（Psidium guajava）和艾纳香（Blumea balsamifera）等药用植物在传统上被用于代谢性疾病的治疗。本综述提出了一条整合性的转化研究管线，将民族药理学筛选、分子对接、计算机模拟ADMET分析以及斑马鱼（Danio rerio）糖尿病/代谢综合征模型相结合，以加速从菲律宾天然产物中发现抗糖尿病先导化合物。该管线依次结合了：（1）对候选菲律宾植物进行民族药理学筛选；（2）针对关键代谢靶点（包括PTP1B、DPP-4、SGLT2和FBPase）进行分子对接的虚拟筛选；（3）进行计算机模拟ADMET分析以评估药代动力学可行性；（4）利用斑马鱼糖尿病和代谢综合征模型开展高通量表型验证。该框架还纳入了药物挽救和联合用药策略，以尽量减少研发过程中的损耗。将计算对接与全生物体斑马鱼检测相结合，可以在发现阶段早期快速优选出既表现出良好结合亲和力又具有安全性特征的植物化学候选物。这种双重验证成功弥合了单靶点计算机模拟预测与复杂、系统性脊椎动物生理学之间的鸿沟。通过将传统知识与数字和体内筛选方法相融合，该拟议管线为推进菲律宾天然产物向基于证据的DM和MetS治疗药物发展提供了稳健策略。将菲律宾药用植物转化为可信的抗糖尿病候选药物仍面临挑战，包括植物学和植物化学标准化、可实现的全身暴露和生物利用度、严格的计算与实验验证，以及从临床前研究结果到可重复、安全且具有临床相关性的产品的监管转化等方面的制约。