《Antibiotics》：Management of Drug–Drug Interactions, Safety Outcomes, and Potential Pharmacist Involvement in the Treatment of Tuberculosis and Respiratory Viral Coinfections: A Systematic Review of Case Reports and Case Series
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背景/目的：结核病（TB）与呼吸道病毒感染（RVIs）共感染因多重用药、潜在药物相互作用（DDIs）及药物不良反应（ADRs）而使临床管理复杂化。研究人员旨在评估患者水平的治疗数据，重点关注潜在DDIs、已报告或疑似ADRs、临床结局以及药师参与TB/RVI共
背景/目的：结核病（TB）与呼吸道病毒感染（RVIs）共感染因多重用药、潜在药物相互作用（DDIs）及药物不良反应（ADRs）而使临床管理复杂化。研究人员旨在评估患者水平的治疗数据，重点关注潜在DDIs、已报告或疑似ADRs、临床结局以及药师参与TB/RVI共感染管理的机会。方法：本系统评价在PROSPERO（CRD420251125786）注册，并遵循PRISMA指南实施。研究人员检索MEDLINE、PubMed、Embase、Web of Science和Scopus中关于TB/RVI共感染的病例报告与病例系列。研究质量采用乔安娜布里格斯研究所（JBI）工具评估。TB药物与合并用药之间的潜在DDIs采用三种药物相互作用检查工具评估，并进行描述性综合。结果：共纳入108项研究描述的186例患者。这些研究报告了79项单患者和29项两名或以上患者水平的治疗数据。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是最常报告的RVI（89.8%）。186例已发表病例中16例（8.6%）报告了ADR，主要与肝毒性（11/21例ADR事件；52.4%）相关，其次为贫血/血细胞减少和胃肠道不耐受。识别出4个禁忌和50个需要密切监测的严重潜在DDIs，大多涉及利福平（rifampicin）。由于证据由已发表的病例报告和病例系列组成，这些比例属于描述性结果，而非人群风险估计。结论：TB/RVI共感染的特征是显著多重用药（polypharmacy）、潜在DDIs和ADRs风险。纳入报告中均未描述药师参与。这些发现提示，药师参与多学科TB服务以及共同治疗指导值得评估，以改善用药安全。
1. Introduction（引言）
TB与急性RVIs是全球发病和死亡的重要原因。COVID-19大流行凸显了TB与SARS-CoV-2双重感染在诊断、治疗和结局方面的挑战。TB/RVI共感染使慢性细菌感染与急性病毒感染相互叠加，可能导致更复杂临床过程和更高重症及死亡风险。耐药结核病（MDR-TB）、抗病毒治疗及支持治疗可增加多重用药和潜在DDIs，尤其是利福平通过细胞色素P450（CYP）酶诱导影响合并用药代谢；抗病毒药、糖皮质激素及免疫调节治疗还可能产生重叠毒性，增加肝毒性、QTc间期延长或免疫抑制等ADRs风险。现有指南尚缺乏TB/RVI共感染中DDIs和ADRs管理的具体建议，药师在TB治疗支持、咨询和药品供应中的作用已有基础，但其在此类复杂共感染中的潜在角色尚未被充分探索。因此，本研究系统评估病例报告和病例系列中患者个体化治疗方案、合并用药、不良事件及临床管理信息。
2.1. Study Selection（研究选择）
数据库检索共识别4555条记录，去除1267条重复记录后，对3288条记录进行标题和摘要筛选，最终纳入108项研究。纳入研究中73.1%（79/108）为单患者病例报告，其余29项描述两名或以上患者。病例系列和病例报告分别采用JBI病例系列清单和病例报告清单进行质量评价；未因评价结果排除研究，但评价用于指导治疗信息和不良事件信息的分析。53项报告涉及101例患者，明确报告了治疗及不良事件发生情况；敏感性分析显示，治疗和不良事件报告较完整的报告中ADRs为13/101（12.9%），其余报告为3/85（3.5%）。多数纳入文章报告来自亚洲国家（63/108；58.3%），且多发表于COVID-19大流行期间（69.4%）。
2.2. Study Focus and Patient Characteristics（研究重点与患者特征）
纳入患者中位年龄41岁（四分位距（IQR）28–58岁），范围3个月至96岁，来自45个国家或地区。肺部TB为主要表现（152/186；81.7%）；TB经细菌学确认者163/186（87.6%），其中培养或分子检测152例（81.7%），涂片显微镜检查11例（5.9%）。RVI经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）或其他核酸检测确认者171/186（91.9%），抗原检测7例（3.8%）。SARS-CoV-2为最常见RVI（167/186；89.8%）。耐药TB报告于12/186（6.5%）患者。半数病例在共感染确诊前已识别或治疗TB（93/186；50.0%）。出院存活率为86.6%（161/186）；治疗成功（治愈或完成治疗）报告于58/186（31.2%），失访6/186（3.2%），死亡26/186（14.0%）。
2.3. Treatment（治疗）
几乎所有报告患者住院期间接受抗TB治疗（180/186；96.8%）。124例（66.7%）接受一线TB方案，27例（14.5%）接受二线或调整方案，29例（15.6%）接受未具体说明药物的抗TB治疗；6例（3.2%）住院期间未接受抗TB治疗，原因包括TB诊断延迟或出院后开始治疗。多数患者（110/186；59.1%）接受至少一种抗病毒或病毒导向治疗。最常报告的5类抗病毒或病毒导向治疗用于98例（52.7%），包括羟氯喹/氯喹（n=33）、法匹拉韦（n=27）、瑞德西韦（n=25）、洛匹那韦/利托那韦或达芦那韦/利托那韦（n=15）及奥司他韦（n=13）。抗病毒选择随病毒类型变化；流感共感染均使用奥司他韦，SARS-CoV-1共感染中1例使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林，HSV-1肺炎共感染使用阿昔洛韦；MERS-CoV或RSV共感染未报告特异性抗病毒治疗。全身性糖皮质激素用于66/186（35.5%）患者，包括地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松/泼尼松龙、氢化可的松和倍他米松；静脉注射免疫球蛋白5例（2.7%），干扰素治疗3例（1.6%），非甾体抗炎药（NSAIDs）或抗血小板药4例；托珠单抗和JAK抑制剂芦可替尼各报告1例COVID-19病例。
2.4. Adverse Events（不良事件）
共报告21例ADR事件，发生于16例患者，其中4例发生不止1次事件。肝毒性最常见（11/21；52.4%），多被认为由一线TB方案引起，处理包括暂时停用可疑药物、肝功能稳定后再次挑战和/或调整方案；11例肝毒性患者中10例出院存活、1例死亡，该死亡病例与COVID-19肺炎加重及严重呼吸衰竭有关。贫血/血细胞减少3/21（14.3%），主要与含利奈唑胺方案相关，导致停药或方案调整。胃肠道不耐受及头晕、乏力等神经系统症状见于接受TB药物联合洛匹那韦/利托那韦的患者，需将吡嗪酰胺替换为莫西沙星；另有SARS-CoV-1与TB治疗期间恶心和肝功能障碍需暂时中断并调整抗TB治疗，以及吡嗪酰胺相关关节痛需停药。较少见ADRs包括万古霉素红人综合征和高血糖；部分报告讨论了RVI治疗相关免疫抑制对TB再激活的潜在贡献，但因果关系未确认。处理措施主要包括停用可疑药物、更换抗病毒药或TB药物及支持治疗。
2.5. Drug–Drug Interactions（药物相互作用）
共筛查564对TB药物与合并用药组合，其中90对存在相互作用标记，81对为至少1例患者同时使用并计为潜在DDIs，另9对为序贯使用。81个潜在DDIs中，禁忌4/81（4.9%）、严重50/81（61.7%）、显著21/81（25.9%）、轻微6/81（7.4%）。100/186（53.8%）患者同时接受至少一种被标记组合，形成334例患者水平暴露。预测临床后果为未发生或结果正常者86次暴露（25.7%），未报告者192次（57.5%）；33例患者中56次暴露报告了预测类型事件，经复核7例与相互作用一致，包括肝损伤5例、异烟肼与地塞米松相关高血糖1例、异烟肼与华法林相关国际标准化比值（INR）超高1例；另有1例利福平与环孢素相互作用被预期并通过增加剂量管理。作者均未将事件归因于DDI。利福平涉及32/81（39.5%）潜在DDIs，异烟肼15/81（18.5%），左氧氟沙星11/81（13.6%）。利福平可降低洛匹那韦/利托那韦、多替拉韦、依非韦伦、法匹拉韦、乌米诺韦和羟氯喹暴露，其中与洛匹那韦/利托那韦及乌米诺韦组合被列为禁忌；异烟肼可增加洛匹那韦暴露，与羟氯喹合用有癫痫风险；吡嗪酰胺与法匹拉韦可增加血尿酸。QTc延长风险主要见于阿奇霉素或羟氯喹与贝达喹啉、氯法齐明、左氧氟沙星或莫西沙星合用。利福平还可降低糖皮质激素、芬太尼、咪达唑仑、华法林和环孢素暴露，符合CYP3A4和CYP2C9诱导；异烟肼可增加糖皮质激素和芬太尼暴露并升高华法林INR，与对乙酰氨基酚或甲氨蝶呤合用增加肝毒性风险。利福平与伏立康唑为禁忌，并可降低氟康唑、伊曲康唑、克拉霉素和多西环素暴露。
2.6. Medication Burden（用药负担）
纳入报告均未明确描述药师参与TB/RVI共感染管理，但报告了多项与药师实践相关的用药问题。超过80%的共感染患者在治疗过程中接受5种或以上合并用药。多重用药包括3至5种TB药物联合抗病毒药、病毒导向再利用药物或针对细菌共感染/重叠感染的抗菌药，如克拉霉素、洛匹那韦/利托那韦、羟氯喹、阿莫西林–克拉维酸、哌拉西林–他唑巴坦和利奈唑胺；糖皮质激素、其他辅助治疗以及镇痛药、抗凝药和抗惊厥药等支持用药亦被报告。作者反复强调DDI风险管理是TB/COVID-19共感染治疗的重要安全挑战，部分报告明确讨论潜在或观察到的DDIs；肝毒性报告中部分需中断TB药物并再次挑战，部分因潜在相互作用而更换抗病毒治疗。其他用药安全问题涉及心脏效应和骨髓毒性。大流行期间报告还指出缺乏标准化指南，早期发现和适当治疗更常见于结局良好的病例。
3. Discussion（讨论）
本系统评价汇总108项已发表研究，患者来自高TB负担和非高TB负担国家。报告病例的特征是显著用药负担，TB药物与抗病毒药、全身性糖皮质激素、抗菌药、抗凝药及其他支持治疗联用，导致多种潜在DDIs和用药安全问题。利福平为强效酶诱导剂，可显著降低伏立康唑和氟康唑暴露，与伏立康唑合用禁忌；本队列中3项报告提及肺曲霉病，具有直接相关性。利福平还可降低多替拉韦暴露，与奈玛特韦/利托那韦合用禁忌，但纳入报告未使用该组合。筛查中最常见的利福平与阿奇霉素组合基于理论转运体机制且临床证据有限，因为阿奇霉素与克拉霉素不同，对CYP3A抑制作用可忽略；该人群中阿奇霉素更重要的临床问题是与贝达喹啉或氟喹诺酮类合用时QT间期延长叠加。部分相互作用有临床研究支持明确管理，而非简单避免，因此建议措施需明确避免、调整剂量或监测指标。ADRs在纳入报告中描述不一致，但现有证据提示需对接受TB和RVI同时治疗的患者进行仔细安全监测，并需加强药物警戒和标准化ADR报告标准。全身性糖皮质激素常用于TB/SARS-CoV-2共感染支持治疗，但需谨慎监测，尤其在高TB负担地区；长期糖皮质激素暴露及免疫抑制可能促进TB再激活或潜伏TB进展。药师可能通过早期识别症状、及时转诊、建议在怀疑共感染时尽早治疗以及支持常规筛查发挥作用；出院后用药咨询、依从性支持、药物重整以及通过远程医疗或居家护理随访可支持TB治疗安全完成。本评价局限性包括证据来自病例报告和病例系列，存在发表选择偏倚且方向不能确定，所报告比例不能解释为TB/RVI共感染患者的事件率；未正式进行因果关系评估；严重程度分类来自相互作用检查工具而非临床裁定；每项报告最多30例为实用性阈值；ADRs患者结局判定不完整，无法可靠推导治疗完成率；纳入报告未明确描述相关医务人员角色。尽管如此，所识别的多重用药、潜在DDIs、ADRs、治疗调整和依从性挑战与药师实践直接相关，提示药师可在多学科TB服务中参与方案审查、DDI识别、监测建议、ADR发现、治疗优化及依从性和用药安全教育。
4. Materials and Methods（材料与方法）
4.1. Protocol and Registration（方案与注册）
本系统评价遵循PRISMA指南实施，并前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251125786）。
4.2. Eligibility Criteria（纳入排除标准）
纳入最多30例患者的病例报告和病例系列，不设对照或内部控制；30例为保留个体治疗数据的实用性阈值。纳入研究须描述TB与并发RVI患者，RVI包括SARS-CoV-2、人流感、SARS-CoV-1、MERS-CoV、RSV、腺病毒、副流感病毒、人偏肺病毒或其他病毒相关呼吸道感染；TB或RVI确认依据原报告作者定义。纳入病例需提供TB和RVI治疗及临床管理足够细节，包括用药、治疗监测、潜在或报告DDIs、ADRs、治疗调整及依从性咨询信息。排除综述、会议摘要、无原始病例数据的评论、非英文文章和非人类研究。
4.3. Information Sources and Search Strategy（信息来源与检索策略）
检索MEDLINE（经Ovid）、PubMed、Embase（经Ovid）、Web of Science和Scopus，截至2025年12月29日。检索策略联合TB、呼吸道病毒、共感染及病例报告/系列等词，使用布尔运算符OR/AND/NOT并按各数据库调整。同时检索MEDLINE和PubMed以获取PubMed ahead-of-print及PubMed-not-MEDLINE记录，重叠通过去重处理。
4.4. Selection Process（选择过程）
记录导入EndNote（版本2025.2）去重，随后上传Covidence进行标题和摘要筛选及全文筛选。两名评价者独立按纳入标准筛选，分歧通过讨论或与其他评价者协商解决。
4.5. Data Extraction and Quality Assessment（数据提取与质量评价）
全文评估时排除无法提供足够治疗信息的研究。采用JBI病例报告和病例系列标准化清单评价方法学质量和报告完整性，未因评价排除研究，但评价指导分析数据使用；治疗信息项（第5项）信息不足评为“不清楚”，但若原文使用“quadruple therapy”或“RIPE”等熟知术语，则按利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇记录用于DDI筛查；若仅写“Anti-TB”而未命名药物或方案，则记为“未说明”并排除于DDI筛查。仅当两种药物同时给予时才计为潜在DDI；仅先后使用不计。ADRs无论作者是否怀疑与DDI相关均提取。数据提取由两名评价者独立完成，并由另外两名评价者复核一致性。潜在DDIs采用利物浦大学COVID-19药物相互作用检查工具、IBM Micromedex和Medscape药物相互作用检查工具识别，并按覆盖该组合的检查工具中最高严重程度类别进行统一分级；筛查涉及至少一种TB药物与抗病毒药、糖皮质激素、免疫调节药或其他合并用药的组合，非TB药物之间的相互作用不纳入主要DDI综合；分歧通过讨论解决。
4.6. Data Analysis（数据分析）
研究识别和提取数据以表格形式汇总于Microsoft Excel，患者特征、TB/RVI共感染类型、治疗模式、报告或疑似ADRs、治疗结局及药师相关用药问题采用计数和百分比进行描述性总结。分析一致使用三个分母：ADR事件（n=21）用于ADR类型比例；至少发生1次报告ADR的患者（n=16）用于队列水平陈述（16/186；8.6%）；纳入报告（n=108）仅用于研究水平陈述。由于时间、剂量和疗程报告不一致，DDIs解释为潜在而非确认的临床相互作用；潜在DDIs按相互作用药物类别、预期临床后果和临床影响类别分组，并基于报告用药问题对潜在药师参与进行叙述性综合。
5. Conclusions（结论）
TB/RVI共感染治疗常伴随显著多重用药，包括TB药物、抗病毒药、糖皮质激素、抗凝药、抗菌药及其他支持治疗。本评价识别出反复出现的用药相关挑战，尤其是潜在DDIs、报告或疑似ADRs、治疗调整和连续性照护需求。尽管纳入报告未明确描述药师参与，这些用药挑战提示药师可在多学科照护中参与识别和预防DDIs、支持ADR监测、优化治疗选择及维持连续性照护，尤其在大流行或暴发环境中治疗复杂而标准化指导有限时。需要临床指南和实用治疗路径支持TB/RVI共感染的安全有效管理，未来前瞻性研究和实施研究应评估药师主导的用药审查、DDI管理、ADR监测和依从性支持能否改善该人群结局。
