《Antibiotics》：Ventilator-Associated Tracheobronchitis Versus Pneumonia Due to Stenotrophomonas maltophilia in Critically Ill Patients: Outcomes and Antimicrobial Treatment Patterns in a Two-Center Cohort
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背景/目的：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是危重症患者下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）的常见病因，但其所致呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-
背景/目的：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）是危重症患者下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）的常见病因，但其所致呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis，VAT）与呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎（ventilator- or hospital-acquired pneumonia，VAP/HAP）之间的差异仍不明确。研究人员旨在比较VAT与VAP/HAP的临床结局，其次探讨抗菌治疗模式及其与治疗失败的关系。方法：研究人员开展了一项回顾性两中心队列研究，纳入2021年8月至2025年12月西班牙马德里重症监护病房（intensive care unit，ICU）收治的成人患者，这些患者存在临床显著的嗜麦芽窄食单胞菌所致VAT、VAP或HAP。主要分析仅纳入每例患者的首个（index）感染发作。结果：67例患者共贡献90次感染发作。在index发作中，VAP/HAP的治疗失败较VAT更常见（40.6% vs. 14.3%；绝对风险差异26.3个百分点；95%置信区间[confidence interval，CI] 5.0–45.2；p = 0.026）。在简约Firth惩罚逻辑回归（Firth’s penalized logistic regression）中，VAP/HAP仍与治疗失败相关（校正比值比[adjusted odds ratio，aOR] 4.06；95% CI 1.32–14.25；p = 0.014）。调整感染发生时序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分后，以及仅限VAP进行分析时，结果一致。VAP/HAP的ICU死亡率在数值上更高（46.9% vs. 25.7%）。在一项探索性Firth模型中，实验室报告的体外活性抗菌治疗与较低的失败 odds 相关（aOR 0.19；95% CI 0.05–0.72；p = 0.014）；然而，该暴露易受时间依赖偏倚影响，而在治疗开始时定义的经验性抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗与失败无关（26.7% vs. 26.9%）。结论：呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床和预后意义似乎因综合征而异。VAP/HAP较VAT与更多治疗失败相关。体外活性治疗与较低失败之间的关联为探索性，需进一步确认，且不能就单个抗菌药物得出比较有效性结论。
研究背景与问题：嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）为机会性非发酵革兰阴性杆菌，ICU呼吸道标本常见分离，可代表定植或临床显著LRTI（lower respiratory tract infection，下呼吸道感染），包括VAT（ventilator-associated tracheobronchitis，呼吸机相关性气管支气管炎）、VAP（ventilator-associated pneumonia，呼吸机相关性肺炎）和HAP（hospital-acquired pneumonia，医院获得性肺炎）。机械通气患者中感染与定植鉴别困难，直接影响抗菌决策；其生物膜形成、对碳青霉烯类、氨基糖苷类和多种β-内酰胺类固有耐药，对其他常用药物敏感性可变，使治疗复杂。已发表VAP队列ICU或医院死亡率接近50%，基线严重度反复被识别为预后决定因素；靶向TMP-SMX（trimethoprim–sulfamethoxazole，甲氧苄啶–磺胺甲噁唑）或早期活性方案与改善相关，但研究在感染定义、人群、药敏方法和治疗策略上不同，证据难比较。多数数据聚焦肺炎，VAT虽常见却特征不足；呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌分离的临床意义是否随综合征不同仍不清。治疗不确定性显著：TMP-SMX历史上为标准治疗，氟喹诺酮类和米诺环素为替代；耐药、毒性及PK/PD（pharmacokinetic/pharmacodynamic，药代动力学/药效学）目标达成顾虑促使重新评估并关注新药。2026 IDSA（Infectious Diseases Society of America，美国感染病学会）指南适用于侵袭性感染而非定植，将cefiderocol单药列为优选，aztreonam-avibactam、levofloxacin、minocycline和TMP-SMX作为替代，通常纳入联合策略；这突显治疗格局快速演变及支持治疗选择的临床证据仍有限。近期多国观察数据开始为难治性耐药（difficult-to-treat resistance，DTR）嗜麦芽窄食单胞菌肺炎提供比较证据，但比较VAT与VAP/HAP及抗菌治疗与治疗失败关系的真实世界证据仍少，故研究人员开展本回顾性两中心研究。
研究人员开展的研究、结论与意义：研究纳入西班牙马德里两家三级大学医院ICU于2021年8月至2025年12月收治的成人，筛选呼吸道或胸水标本分离嗜麦芽窄食单胞菌且符合预设VAT、VAP或HAP标准、经独立裁定为临床显著感染者；主要分析限于每例患者首个index发作，比较VAT与预设合并VAP/HAP组，主要结局为index发作治疗失败，次要结局包括临床治愈、可评估者微生物治愈、ICU死亡、院内死亡及ICU和住院时长。67例患者贡献90次发作，index发作中VAP/HAP治疗失败高于VAT（40.6% vs. 14.3%；绝对风险差异26.3个百分点；95% CI 5.0–45.2；p = 0.026）；Firth惩罚逻辑回归校正APACHE II（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，急性生理与慢性健康评估II）和既往碳青霉烯暴露后，VAP/HAP仍与失败相关（aOR 4.06；95% CI 1.32–14.25；p = 0.014），敏感性分析一致；ICU死亡在VAP/HAP数值更高（46.9% vs. 25.7%）。探索性模型中实验室报告体外活性治疗与较低失败相关（aOR 0.19；95% CI 0.05–0.72；p = 0.014），但易受时间依赖偏倚影响；经验性抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗与失败无关（26.7% vs. 26.9%）。研究意义在于提示呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染应按临床综合征解释，VAT预后较好不应理解为无需治疗或支持治疗每次呼吸道分离；具体抗菌药物或策略不能得出比较有效性结论，体外活性治疗关联需前瞻确认。
关键技术方法：回顾性两中心队列，样本来源为2021年8月至2025年12月西班牙马德里两家三级大学医院ICU连续成人患者，取呼吸道或胸水标本分离嗜麦芽窄食单胞菌且符合预设VAT、VAP或HAP标准者；每例潜在合格发作由两名研究者依据预设临床、影像和微生物标准独立判定，分歧共识解决，首个合格发作为index发作；采用MALDI-TOF（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）鉴定，常规以商业MicroScan肉汤微量稀释WalkAway系统行药敏，cefiderocol选择性以MTS梯度扩散或纸片法检测，部分行CZA-ATM（ceftazidime–avibactam plus aztreonam，头孢他啶–阿维巴坦联合氨曲南）联合梯度扩散并计算FICI（fractional inhibitory concentration index，分级抑制浓度指数）；统计采用Firth惩罚逻辑回归、FLIC（Firth’s logistic regression with intercept correction）估计校正绝对风险及bootstrap置信区间，以SPSS和R分析。
研究结果：
2.1 研究人群与感染特征：2021年8月至2025年12月，67例患者贡献90次临床显著院内嗜麦芽窄食单胞菌LRTI，76次（84.4%）发生于Hospital Clínico San Carlos，14次（15.6%）发生于Hospital Ramón y Cajal；主要患者水平分析限于首个index发作（N = 67），32次index VAP/HAP中27次为VAP、5次为HAP，其余23次后续发作另行探索性分析。基线按综合征汇总，多数因内科指征入院且ICU入时病情重；VAT与VAP/HAP基线不完全平衡，APACHE II和慢性呼吸衰竭标准化差异最大。90次发作描述显示多数患者具有MDR（multidrug-resistant，多重耐药）病原体风险因素和既往碳青霉烯暴露；VAT为主要综合征，气管吸引物为主要诊断标本，继发菌血症少见。
2.2 按临床综合征的index发作结局：67次index发作中，VAP/HAP治疗失败较VAT更常见，绝对风险差异26.3个百分点（95% CI 5.0–45.2）；VAP/HAP更早发生于ICU入住后，ICU死亡数值更高。抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗中位9天（IQR 6–13；VAT 9[5–12] vs. VAP/HAP 10[6.3–15]；p = 0.106），诊断呼吸道标本采集至开始抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗中位3天（IQR 2–5），两组p = 0.33；VAP与HAP分开描述时HAP仅5例，未行正式统计比较。
2.3 index发作治疗失败相关因素：治疗失败在VAP/HAP为40.6%、VAT为14.3%，未校正OR（odds ratio，比值比）4.11（95% CI 1.26–13.37；p = 0.026）；因治疗失败事件仅18例，校正分析采用Firth惩罚逻辑回归。Model 1含综合征、APACHE II和既往碳青霉烯暴露，VAP/HAP仍与更高失败odds相关（aOR 4.06；95% CI 1.32–14.25；p = 0.014）。敏感性分析中，调整感染发生时SOFA（Sequential Organ Failure Assessment，序贯器官衰竭评估）评分后关联一致（同时含APACHE II时aOR 3.80，95% CI 1.21–13.36；仅SOFA时aOR 3.41，95% CI 1.11–11.55），以慢性呼吸衰竭替换既往碳青霉烯暴露后aOR 3.82（95% CI 1.24–13.23），限VAP vs. VAT时aOR 4.00（95% CI 1.25–14.46）。18例失败中13例（72.2%）为VAP/HAP、5例（27.8%）为VAT，10例（55.6%）随后ICU死亡（8例VAP/HAP、2例VAT）。探索性Model 2含综合征、APACHE II和实验室报告体外活性治疗，VAP/HAP仍与更高失败odds相关（aOR 5.25；95% CI 1.55–21.54；p = 0.007），实验室报告活性治疗与较低失败odds相关（aOR 0.19；95% CI 0.05–0.72；p = 0.014）；但事件少、药敏方法异质，应视为假设生成。采用经验性抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗的敏感性分析中，失败为4/15（26.7%）vs. 14/52（26.9%；p = 1.00），提示Model 2关联可能主要由时间依赖偏倚和反向因果解释；治疗失败常见时OR高估风险比（粗风险比2.84）。Model 1标准化绝对风险VAP/HAP为40.7%（95% CI 24.1–58.8）、VAT为14.7%（95% CI 4.7–25.7），校正风险差26.1个百分点（95% CI 6.4–46.9）。排除HAP后VAP vs. VAT关联持续，调整SOFA后aOR 3.30（95% CI 1.02–11.63），事件少使估计不精确。
2.4 后续发作与抗菌治疗模式：23次后续发作发生于18例患者，包括12次复发和11次因前次治疗失败后持续或进展感染的新治疗疗程；5例患者综合征与index不同，其中1例index VAT后发生VAP，4例index VAP后续归为VAT。23次后续发作中，VAT与VAP/HAP在临床或微生物结局、住院时长、死亡、治疗策略或三种最常用药物暴露方面无统计学显著差异；cefiderocol纳入12/23次（52.2%）后续治疗 regimen。
2.5 抗菌治疗模式与药敏：90次发作治疗方案中，levofloxacin、TMP-SMX和cefiderocol为最常纳入药物。VAT单药更常见，VAP/HAP联合治疗更常见（分别为71.4% vs. 46.3%和28.6% vs. 53.7%；p = 0.019），该比较为探索性，因部分患者贡献多次发作且未考虑患者内相关。按药物暴露的结局分析中，各暴露组内VAT与VAP/HAP临床和微生物结局无显著差异；cefiderocol暴露亚组中VAP/HAP感染时SOFA高于VAT（中位7 vs. 4；p = 0.037）。药敏检测的发作水平分离株数因药物而异：levofloxacin n = 89、TMP-SMX n = 36、cefiderocol n = 24、CZA-ATM协同试验 n = 16；百分比按各药物特定分母计算，检测不完整且具选择性，不代表全部90次发作的药敏估计。受检分离株中cefiderocol显示较高体外活性，CZA-ATM常呈阳性协同；两株cefiderocol受检分离株抑菌圈直径分别为20 mm和21 mm，按当前EUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，欧洲抗菌药物敏感性试验委员会）指南落入与获得性耐药机制相关且可能临床耐药范围（<22 mm），但EUCAST未定义嗜麦芽窄食单胞菌临床S/I/R（susceptible/intermediate/resistant，敏感/中介/耐药），解释应谨慎；选择cefiderocol或协同试验的分离株常对其他治疗选择耐药。
讨论部分总结与研究结论翻译：作者认为综合征与治疗失败的关联具有临床可信性：VAT处于定植–感染连续谱，无新发或进展性肺部浸润，而VAP/HAP累及肺实质，可能反映更高细菌负荷、更广泛炎症、气体交换受损和肺储备下降；校正APACHE II后仍关联提示综合征可能提供基线严重度以外的结局信息，但残余混杂不能排除；调整感染时SOFA后持续，但SOFA可能部分位于肺炎与失败因果通路；排除HAP后仍持续；ICU死亡同向但未达统计显著。既往ICU研究多聚焦HAP或VAP并识别疾病严重度为结局决定因素，本研究提示在判定为临床显著嗜麦芽窄食单胞菌呼吸道感染的患者中，肺炎可能有助于风险分层；但因感染与定植鉴别困难，VAT诊断不确定性大，VAT较低失败率不应解释为无需治疗或支持治疗每次呼吸道分离。所有发作符合预设临床标准并独立裁定，且抗菌治疗决策未作为诊断定义，但回顾性设计不能完全排除定植或VAT与肺炎误分类；应按2026 IDSA指南仅对侵袭性感染治疗，综合临床恶化、影像、炎症反应、微生物数据、宿主严重度和肺受累程度解释呼吸道分离。探索性体外活性治疗与较低失败odds相关可能具临床相关性但不能因果解释：活性治疗按失败前接受定义，早期失败者接受机会少，失败本身可能促使药敏检测和治疗改变，均使估计偏向保护；经验性治疗无关联的敏感性分析削弱该探索发现，但不证明无治疗获益。既往观察研究显示适当或活性治疗与改善相关，但定义、时机、药敏方法和治疗策略异质；近期DTR队列仅22%经验方案有活性、中位有效治疗时间3天，但要求≥24 h体外活性治疗才纳入，不能直接评估活性与非活性治疗。本研究活性治疗定义易受时间依赖偏倚、反向因果和残余混杂影响，失败少且药敏异质，需前瞻确认。未发现levofloxacin、TMP-SMX、cefiderocol或特定策略的结局优势；暴露组不互斥、治疗由临床医生决定、更广或后线药物优先用于复杂发作，VAP/HAP联合治疗更多，存在指征混杂；无显著差异不应解释为治疗等效或反对某药/联合获益。部分药敏采用非参考方法且检测具选择性，暴露误分类可能双向。数据反映2021—2025年实践，不能验证或反驳2026 IDSA推荐；近期119例DTR嗜麦芽窄食单胞菌肺炎多国回顾队列未发现cefiderocol暴露与改善显著相关，aztreonam/ceftazidime–avibactam呈有利但非显著趋势，联合治疗无更好结局，但单药暴露例数少和置信区间宽使确定性比较受限。药敏解释应谨慎：TMP-SMX、cefiderocol和CZA-ATM检测具选择性，新药并非均用参考方法；研究早期cefiderocol和CZA-ATM多经同情用药获得，通常保留给替代有限或既往治疗失败者，故高cefiderocol敏感率和协同阳性率不能外推全人群；cefiderocol方法和判读标准在研究期演变，EUCAST参考铁缺乏肉汤微量稀释不可用；CLSI M100-Ed36对cefiderocol仅保留敏感标准，EUCAST v16.1提供解释但无嗜麦芽窄食单胞菌临床S/I/R折点；PERSEUS研究显示商业肉汤微量稀释与参考铁缺乏肉汤微量稀释一致性较好，而梯度扩散和纸片扩散在部分分离株出现很重大误差，cefiderocol MIC升高并不总预测临床失败，强调当代药敏可及性和标准化。局限性包括回顾性残余混杂、抗菌选择理由/治疗修改/通气管理评估有限、共病原未系统记录、剂量/间隔/输注/调整未系统收集、定植–VAT–肺炎连续谱误分类不能完全排除（多基于气管吸引物和半定量培养，无预设微生物显著性阈值）、初始独立分类未保留不能量化共识前一致性、结局未盲且治疗修改依赖病历记录原因、失败事件少限制校正复杂度和精度、Firth仅减少小样本偏倚而模型为支持性、药敏不完整且方法/判读异质可致暴露误分类、实验室报告活性治疗按失败前接受定义不能排除时间依赖/永生时间偏倚和反向因果、微生物治愈仅在有临床指征随访培养者中评估可致选择偏倚、90次发作和后续发作分析重复观察未考虑患者内相关（11次后续为同一未解决感染的新疗程而非新感染）故为探索性、两院同地区限制外推；优势为两三级ICU连续患者、预设标准独立裁定、主要分析限一个index发作、区分index与后续发作以分离患者水平结局与描述性治疗模式，并将VAT与VAP/HAP并列评估。研究结论翻译：呼吸道嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床意义和结局似乎因临床综合征而异。VAP/HAP较VAT与显著更高的治疗失败频率相关。该关联在次要的简约Firth惩罚回归分析中持续，但失败事件有限需谨慎解释。这些发现不能确定VAT较有利结局是反映感染较轻还是部分呼吸道分离株致病意义不确定性更大，但支持在临床情境中解释嗜麦芽窄食单胞菌，而非仅依据微生物分离。实验室报告体外活性抗菌治疗与较低失败odds的关联为探索性，未获基于经验性治疗的敏感性分析支持，需更大型前瞻队列确认。不能就单个抗菌药物或治疗策略得出比较有效性结论。
