老年人认知衰退预测中的心血管危险因素与生物标志物——一项叙述性综述

《Medical Sciences》：Cardiovascular Risk Factors and Biomarkers in the Prediction of Cognitive Decline in Older Adults—A Narrative Review

　　

背景： 认知衰退是老年人的一项重大健康问题，其源于神经退行性、血管性、代谢性及炎症性过程之间复杂的相互作用。心血管及代谢危险因素可能通过内皮功能障碍、脑低灌注、微血管损伤、氧化应激及慢性低度炎症等机制促成认知损害。反映上述过程的循环生物标志物可能为老年人的认知脆弱性提供额外信息。在此背景下，本叙述性综述旨在总结当前关于与老年人认知衰退相关的心血管及代谢危险因素和外周生物标志物的证据，并特别强调其在风险分层和预防策略中的潜在作用。方法： 研究人员在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行了文献检索，主要聚焦于2020年1月至2026年8月间以英文发表的研究。检索策略包括与认知衰退、老年人、心血管及心血管代谢危险因素以及循环生物标志物相关的术语组合。研究纳入经同行评审的观察性及干预性研究、系统综述和荟萃分析，这些研究关注年龄60岁及以上成人的认知结局。结果与结论： 脂质谱和载脂蛋白的改变、葡萄糖代谢、脂肪因子、炎症标志物、同型半胱氨酸、心脏及血栓性生物标志物、生长分化因子-15（GDF-15）以及内皮活化标志物如可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）和可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）已被证实与老年人认知衰退相关。然而，这些关联的强度和方向因年龄、合并症、衰弱状态及所研究的生物标志物而异。当前证据表明，心血管及代谢危险因素和相关生物标志物通过相互关联的血管、代谢和炎症通路与老年人的认知结局相关。将心血管及代谢生物标志物与多维老年医学和认知评估相结合，可能补充风险评估，并有助于识别可能易发生认知衰退的老年人。然而，仍需进一步的前瞻性研究来确定具有临床实用价值的阈值，并验证多标志物预测模型。

主体内容总结

1. 引言

衰老是21世纪医学面临的最重要挑战之一，据世界卫生组织预测，到2050年全球60岁以上人口将超过21亿。老年人认知衰退是一种复杂的多因素现象，与衰弱、功能衰退和照护依赖密切相关，加速了功能自主性的丧失。认知衰退的影响超越个体层面，对家庭和社会产生重大后果，使认知功能的保全成为老年医学照护的核心目标。认知损害在心血管疾病患者中构成显著的临床负担，尤其在老年人中，多种血管和代谢危险因素常同时存在。证据表明，认知衰退不仅是原发性神经退行性过程的结果，也可能反映脑老化与心血管及代谢危险因素累积暴露之间的复杂交互作用。心血管、代谢和炎症性危险因素可能通过相互关联的病理生理机制而非独立作用促成认知衰退。血管功能障碍、脑低灌注、代谢紊乱和慢性全身性炎症可能相互作用，导致血脑屏障功能障碍和神经炎症。全身性炎症过程可能促进小胶质细胞和星形胶质细胞活化，随之释放炎症介质，可能促成突触功能障碍、神经元损伤和神经退行性变。在老年人中，多病共存可能通过多种慢性疾病及其相关病理生理过程的联合效应进一步增加认知脆弱性。

1.1. 心血管病理

高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和吸烟等经典心血管危险因素常与认知损害风险增加相关。心血管及代谢生物标志物为这些因素的累积暴露提供有价值的信息，并可能为认知风险评估提供补充信息。心脏生物标志物，如N末端前脑利钠肽（NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT），反映心脏壁应力和心肌损伤，已被证实与认知衰退相关。凝血标志物如D-二聚体以及内皮活化标志物如sICAM-1和sVCAM-1也反映全身性血管功能障碍，可能有助于识别认知损害风险增加的患者。在老年人中，心血管危险因素常与多种慢性疾病共存，包括糖尿病、慢性肾脏病、心力衰竭和脑血管疾病。这种多病共存可能通过涉及血管功能障碍、脑灌注受损、代谢紊乱和慢性炎症的重叠机制增加认知脆弱性。因此，认知风险评估不仅应考虑个体心血管危险因素和生物标志物，还应考虑合并症的累积负担及其潜在交互作用。

1.2. 代谢病理

代谢生物标志物，包括血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱和同型半胱氨酸，反映代谢和血管功能障碍的不同方面，已被研究与认知衰退的关系，尤其是血管性或混合性认知损害。

1.3. 炎症状态

C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等低度炎症标志物反映与衰老和心血管代谢疾病相关的全身性炎症状态，已被证实与脑微血管损伤和认知表现下降相关。本叙述性综述的附加价值在于其整合性的老年医学视角，在多病共存、衰弱和年龄相关生理变化的背景下审视心血管、代谢和炎症生物标志物。该综述并非将这些生物标志物视为孤立预测因子，而是探讨其相互关联的机制、已报道的与认知结局关联的异质性，以及将生物标志物信息整合到多维老年医学评估中的挑战。

2. 材料与方法

本叙述性综述参照叙述性综述文章评估量表（SANRA）标准编制。研究人员在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行文献检索，以识别研究心血管危险因素、心血管代谢生物标志物与老年人认知衰退之间关系的研究。检索主要聚焦于2020年1月至2026年8月间以英文发表的文章。检索策略包括自由文本术语组合，如"认知衰退"、"老年人"、"心血管危险因素"、"心血管代谢风险"、"生物标志物"、"血脂谱"、"葡萄糖代谢"、"全身性炎症"。使用布尔运算符"AND"和"OR"组合检索词并优化检索。通过手动筛选所选文章和相关综述的参考文献列表确定其他相关出版物。研究选择以本叙述性综述的目标以及每篇出版物与老年人认知衰退、心血管危险因素和心血管代谢生物标志物之间关系的相关性为指导。纳入经同行评审的原始研究文章，包括观察性和干预性研究，以及系统综述和荟萃分析。出版物若研究心血管或心血管代谢危险因素、外周生物标志物或其与老年人（主要60岁及以上）认知功能或认知损害的关联，则符合纳入条件。使用标准化工具评估认知功能的研究，包括简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA），以及报告轻度认知损害或痴呆作为临床结局的研究均被视为相关。在更广泛成人人群中开展的研究，若其发现为老年人提供相关见解，也被纳入考虑。出版物若未涉及综述的主要目标、聚焦于无关人群或结局，或未提供与研究问题相关的充分信息，则被排除。鉴于本综述的叙述性性质，未进行正式偏倚风险评估和定量证据综合。所选证据根据其与综述目标的相关性进行评估，并按主题章节进行叙述性综合，涉及与老年人认知衰退相关的主要心血管和代谢危险因素及生物标志物。

3. 心血管和代谢生物标志物在预测认知衰退中的作用

(a) 血脂谱和载脂蛋白A和B：

血脂异常是心血管病理的核心因素，由于其对脑功能和神经网路完整性的影响，与老年人认知衰退密切相关。以低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯升高以及高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低为特征的脂质谱改变，有利于全身性动脉粥样硬化、动脉硬化和内皮功能障碍，对脑灌注产生直接影响。《柳叶刀》委员会2024年报告将高LDL胆固醇列为痴呆的可改变危险因素，强调脂质攻击在生命过程中具有累积效应，其后果在老年人中显现。生理上，长期暴露于升高的LDL胆固醇水平导致血管壁脂质积聚和动脉粥样硬化斑块形成，伴随血管炎症激活和一氧化氮生物利用度降低。这些变化促进内皮功能障碍、动脉硬化和脑灌注改变。在脑血管储备已因生理性衰老过程而减弱的老年人中，脑低灌注促进氧和营养物质摄入减少、微循环障碍和脑自动调节机制改变。慢性脑低灌注可能进一步促成血脑屏障功能障碍、神经炎症和神经元损伤，代表心血管病理与认知损害之间的潜在机制性联系。人群研究显示这些变化与白质病变和静息性脑梗死相关，这些是认知衰退患者中常见的结构性改变。白质病变中断不同脑区之间的通信，被认为是老年人脑血管疾病的主要影像学标志之一。近年来，载脂蛋白作为可能提供传统脂质参数之外动脉粥样硬化风险额外信息的标志物而受到关注。载脂蛋白B（ApoB）反映循环中致动脉粥样硬化颗粒的总数，而载脂蛋白A（ApoA）是HDL的主要成分，具有血管保护作用。一项纳入469466名参与者、随访11.8年的英国队列研究发现，较高的ApoB/ApoA比值与较差的认知表现和较高的认知衰退风险相关，提示总致动脉粥样硬化负担在长期内产生负面影响。在老年人群中，脂质参数随时间的变异性是一个重要方面。在ASPREE队列分析中，总胆固醇和LDL胆固醇的年度变异性与认知衰退风险增加独立相关。脂质谱的变异性可能反映老年人特有的代谢和血管不稳定性。

(b) 心脏和血栓性生物标志物——NT-proBNP、高敏肌钙蛋白、D-二聚体：

心脏生物标志物反映心脏功能障碍和亚临床心血管疾病，与灌注和脑血管完整性的改变相关。NT-proBNP是血流动力学应激和心力衰竭的标志物，纵向研究已证明其与长期认知衰退的关联独立于已诊断心血管疾病的存在。从病理生理角度看，NT-proBNP值升高反映血流动力学应激和心脏功能障碍，可能导致慢性脑低灌注和神经血管功能受损。Hs-cTnT提示亚临床心肌损伤，与心血管风险增加相关，并与脑微血管损伤和静息性缺血过程相关。在鹿特丹研究中，纳入9566名基线无痴呆或卒中的参与者，NT-proBNP水平升高与认知功能和言语流畅性下降更快相关。SPRINT研究的事后分析显示，NT-proBNP和hs-cTnT升高与更快速的认知衰退相关，两种生物标志物的同时增长与白质病变进展相关，提示亚临床心血管疾病和脑微血管疾病可能具有共同的病理生理机制。D-二聚体反映血栓性激活和纤维蛋白溶解，提示全身性促血栓形成状态。在老年人中，D-二聚体水平升高与血管损伤风险增加相关，可能反映脑微循环受损的存在，并与血管型认知衰退相关。在心血管健康研究中，以D-二聚体值升高、凝血酶原片段1+2和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物为特征的血栓形成谱与老年人更快速的认知衰退相关。

(c) 葡萄糖代谢：

碳水化合物代谢紊乱，尤其是慢性高血糖和胰岛素抵抗，是促进老年人认知衰退的已知危险因素。血糖和糖化血红蛋白升高与认知表现下降相关，即使在未诊断糖尿病的情况下也与进展为轻度认知损害相关。从病理生理角度看，高血糖加速血液和组织中晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，导致氧化应激增加、内皮功能障碍放大和炎症反应增强。AGEs与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）特异性受体相互作用，激活促炎通路并增加自由基和促炎细胞因子的产生。AGE-RAGE轴的持续激活促进一氧化氮生物利用度降低和内皮损伤。这些过程影响脑微循环，改变脑自动调节并增加血脑屏障通透性，促进慢性低灌注和神经血管功能障碍。在老年人中，长期暴露于高血糖值对脑功能产生有害影响，纵向研究将其与皮质萎缩、海马体积减少和认知表现下降相关联。此外，胰岛素抵抗参与改变神经葡萄糖代谢以及β-淀粉样蛋白积聚和tau蛋白过度磷酸化，这解释了老年人中混合型痴呆的常见性。近期数据支持慢性高血糖和血糖值变异性均通过相互关联的血管和神经退行性机制促成老年人认知衰退。血糖变异性与认知损害风险增加独立相关。此外，血清胰岛素原水平已被提出作为检测老年人群认知衰退的潜在生物学标志物。

(d) 脂肪因子——瘦素、脂联素、抵抗素、生长素释放肽：

脂肪因子是内脏肥胖、代谢炎症和心血管疾病之间的生物学联系。通过分泌这些因子，脂肪组织作为参与调节代谢和全身性炎症反应的内分泌器官发挥作用。生理条件下，瘦素通过下丘脑信号调节食欲和能量平衡，而脂联素增强胰岛素敏感性并发挥抗炎和血管保护作用。尽管瘦素可能发挥神经保护作用，但在老年人中常在瘦素抵抗的背景下升高，反映代谢功能失调状态。瘦素抵抗与下丘脑水平神经元信号受损和内皮功能障碍相关，而低脂联素水平促进血管炎症和氧化应激，促成脑微循环受损。其他脂肪因子如抵抗素和生长素释放肽参与代谢调节。抵抗素与炎症和认知衰退风险增加相关，而生长素释放肽可能通过影响突触功能和神经元可塑性发挥神经保护作用。瘦素/脂联素比值已被研究作为心血管代谢风险的指标，同时反映与瘦素抵抗相关的促炎效应占优和脂联素抗炎及抗动脉粥样硬化效应减少，与动脉硬化增加、内皮功能障碍和认知表现下降相关。在BioCog研究中，纳入669名65岁以上成人，瘦素/脂联素比值升高与认知损害可能性增加独立相关，即使在调整主要心血管和代谢危险因素后仍如此。

(e) 全身性炎症因子——IL-6、TNF-α、CRP：

低度全身性炎症被认为是生物衰老的核心机制，即炎症性衰老。在老年人中，这一过程被免疫衰老和衰老细胞积聚放大，衰老细胞分泌促炎因子，即衰老相关分泌表型（SASP），有助于维持慢性炎症状态。IL-6、TNF-α和CRP等炎症标志物的持续升高在老年人中常见，与心血管疾病、衰弱和认知衰退相关。在血管水平，炎症性衰老促成动脉硬化和内皮功能障碍，在脑中促进小胶质细胞活化和慢性神经炎症状态的维持。纵向研究表明IL-6和CRP水平升高与加速的认知衰退相关，支持炎症作为心血管病理和脑损伤之间共同机制的作用。TNF-α水平升高也与突触功能障碍和记忆损害相关，提示促炎细胞因子直接参与神经退行性过程。

(f) GDF-15：

GDF-15是一种应激诱导的细胞因子，与生物衰老、炎症和心血管疾病严重程度相关。其水平升高与衰弱、心血管代谢多病共存和死亡率相关。从病理生理角度看，GDF-15反映对细胞应激的适应性反应，包括氧化应激、线粒体功能障碍和全身性炎症。近期研究提示GDF-15水平升高与认知表现下降之间存在关联。这些关联被认为由内皮功能障碍、持续性全身性炎症、氧化应激和线粒体功能障碍介导，这些机制可能同时促进脑微血管损伤和神经退行性过程。在老年人中，GDF-15水平升高常见于衰弱和相关合并症背景下，反映细胞应激和生物衰老状态，通常与慢性炎症相关，可能促成脑脆弱性和加速的认知衰退。因此，GDF-15可被视为生物衰老以及老年人心血管病理与认知衰退之间交互作用的整合性生物标志物。

(g) 同型半胱氨酸：

高同型半胱氨酸血症以血浆同型半胱氨酸水平升高为特征，是老年人中常见的生物标志物，被认为是认知衰退和痴呆（尤其是血管型或混合型）的危险因素。同型半胱氨酸水平升高可能与维生素B6、B9和B12缺乏以及多重用药相关，这些在老年人群中常见。病理生理上，同型半胱氨酸对血管内皮产生有害影响，促进氧化应激、内皮功能障碍并改变脑血管功能。此外，它通过激活NMDA受体增加神经元兴奋毒性，并促成血脑屏障完整性受损。临床研究显示高同型半胱氨酸血症、白质病变、心血管危险因素与认知表现下降之间存在一致性关联。近期研究表明，同型半胱氨酸水平升高不仅与血管性认知衰退相关，还与神经退行性改变相关，包括脑萎缩和执行功能受损。通过维生素B补充降低同型半胱氨酸水平在某些研究中与减缓退行性过程、脑萎缩和老年人认知衰退相关。

(h) sICAM-1和sVCAM-1：

sICAM-1和sVCAM-1是内皮活化和血管炎症的标志物，参与动脉粥样硬化过程和微血管损伤。循环水平升高与白质病变和认知衰退相关，提示血管炎症在心血管病理与认知损害之间发挥关键作用。这些黏附分子促进白细胞向内皮的募集和迁移，促成内皮功能障碍和慢性血管炎症。在老年人中，sICAM-1和sVCAM-1水平升高常反映慢性炎症状态和持续性内皮功能障碍，这些机制参与血管性认知衰退。

4. 老年人预防和诊断的意义

当前数据支持老年人认知衰退的预防是一个重大问题，控制心血管和心血管代谢危险因素是核心。预防的主要支柱是优化血压控制、血脂谱和碳水化合物代谢。在老年人中，这些干预需要根据功能状态、衰弱和合并症进行调整。现代心血管代谢疗法，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，因其已证实的 cardiovascular 获益和对认知的潜在影响而受到越来越多的关注。GLP-1 RAs改善血糖控制并可能减少全身性炎症，而实验研究提示其对神经炎症和神经退行性通路的额外效应。SGLT2抑制剂提供心血管和肾脏保护，并可能通过改善代谢和血管功能间接影响认知健康。外周生物标志物评估与标准化认知工具的结合有助于轻度认知损害（MCI）的早期检测和随时间演变的监测。年龄风险分层涉及将临床、功能和生物学信息汇总为多维模型，将患者分为认知衰退低风险或高风险类别，从而实现预防和随访策略的个体化。

5. 讨论

所回顾的证据表明，老年人认知衰退并非单一机制的结果，而是血管功能障碍、代谢失衡和慢性低度炎症在多病共存和衰弱背景下相互作用的结果。持续性神经炎症涉及小胶质细胞和星形胶质细胞活化，可能促成突触功能障碍、神经元损伤和神经退行性过程。在这一背景下，血浆神经丝轻链（NfL）作为神经轴突损伤的标志物，可能为伴有血管和全身性合并症的老年人提供关于神经元损伤的补充信息。遗传易感性可能进一步影响神经血管脆弱性。特别是载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因与血脑屏障完整性受损相关，可能促成神经炎症和神经元损伤。尽管多种心血管和代谢生物标志物已被证实与认知损害相关，但这些关联的强度和一致性在不同研究中存在差异。研究人群、认知评估方法、随访持续时间和混杂因素调整的差异可能部分解释这种变异性。重要的是，与认知衰退的关联并不必然确立独立的预测价值或临床实用性。从临床角度看，这些发现强调了识别可改变的心血管和代谢危险因素的重要性，而非依赖单一生物标志物来预测认知衰退。在老年人中，生物标志物解读应与认知筛查以及多病共存、衰弱、营养状态和功能能力评估相结合。一个有前景的方向是将外周生物标志物与影像学和数字方法相结合，可能促进认知衰退风险的更早期检测和更准确分层。针对老年人定制的多模态预测模型的发展可能进一步改善风险评估。

6. 结论

老年人认知衰退是一个多因素过程，与脑结构和功能的年龄相关变化以及心血管和代谢危险因素的长期暴露相关。这些因素可能通过涉及内皮和神经血管功能障碍、血脑屏障完整性受损、氧化应激和全身性炎症的相互关联通路相互作用。循环心血管、代谢和炎症生物标志物可能为与脑老化相关过程的不同组成部分提供补充信息，尽管它们不一定直接反映中枢神经系统病理或确立因果关系。将其整合到多维老年医学评估中，与认知功能、多病共存、衰弱和功能状态并列，可能支持更全面的认知风险评估。老年人照护的一个重要组成部分是在综合老年医学方法内对可改变的心血管和代谢危险因素进行个体化管理。高血压、血脂异常、糖尿病和其他可改变危险因素的适当评估和管理可能有助于保全认知功能、功能独立性和生活质量。未来研究应优先开展前瞻性纵向研究，调查心血管、代谢和炎症生物标志物与老年人认知轨迹之间的关联，尤其是在多病共存和衰弱背景下。将外周生物标志物与神经血管功能、血脑屏障完整性、神经炎症和认知表现测量相结合的研究可能有助于阐明将全身性危险因素与中枢神经系统功能障碍联系起来的生物学通路。