甲状腺癌组织病理学分类与分期修订同乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌发病趋势的时间关联：基于美国SEER 1975—2023年数据的多阶段时间序列分析

《Cancers》：Temporal Associations Between Thyroid Cancer Epidemiological Trends and Classification Revisions

　　

背景/目的：本研究评估国际组织病理学分类、分期更新与乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer, PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer, FTC）发病趋势长期分化之间可能存在的时间关联。研究人员应用包含递归Supremum Chow检验、带机制转换的分段回归（Piecewise Segmented Regression with Regime Switching, PSR-RS）及非线性Markov切换截距与斜率（Markov-Switching Intercept and Slope, MSIA）模型的先进统计方案，分析美国1975—2023年人群层面年度发病率（annual incidence rate, AIR）。方法：研究人员实施双路径方法识别和验证发病趋势中的结构性趋势变化。路径1追踪内源性、数据驱动的发病率转变；路径2检验与主要分类官方发布日期对应的固定日历里程碑。关键的是，该多阶段分析方案直接应用于PTC和FTC各自序列，以及尺度无关的对数比ln(PTC/FTC)和绝对诊断差距（aggregate diagnostic gap, AG）时间线。结果：结果显示两种癌症之间的发病差距扩大至2014年，此后稳定。AG从1975年的2.9/100,000人（PTC AIR=3.6减去FTC AIR=0.7）增至2014年的11.6（PTC AIR=12.8减去FTC AIR=1.2），此后不再增加（2022年和2023年AG=11.6）。在路径1下，自然断点将时间线划分为高度多样的行为段。具体而言，数据识别出PTC五个演化机制、FTC三个独立机制和AG四个不同机制。1987年识别的断点与当年引入的分期更新相吻合，并标志着两种组织学类型发病趋势的明显变化。1987—1991年间，PTC发病率上升，而FTC发病率下降至其历史最低点。尽管有这些变化，AG仍沿其既有趋势延续，未检测到结构性断点。2004年WHO第三版对应于与微小癌（microcarcinomas）正式编码相关的系统性向上水平位移（β₂=+4.1500）。最后，两种分析路径均将2014年识别为发病增长放缓的重要历史转折点。该阶段以显著负斜率变化（Δβ=?0.35）为特征，与保守的分类更新及随后稳定于结构性平台相一致。结论：PTC与FTC之间逐渐扩大的AIR差距似乎并不反映纯生物学现象。相反，这些人群层面变化与相继国际分期和组织病理学分类所引入的系统性报告转变和诊断阈值高度一致。

研究背景与问题：20世纪末至21世纪初，多数恶性肿瘤发病趋于稳定且死亡率下降，但甲状腺癌（thyroid cancer, TC）在部分地区的发病与死亡仍上升。最新国际数据将TC列为全球第七常见恶性肿瘤，2022年约821,214例新发、47,507例死亡；美国TC约占全部癌症死亡的0.5%，5年生存率超过90%，近年估计新发45,240例、死亡2,320例、5年相对生存率98.3%。PTC与FTC是最常见的分化型甲状腺癌组织学类型，但PTC发病率在过去数十年显著上升，FTC相对稳定，二者差距持续扩大。TC确诊依赖组织病理学，AFIP/ARP、WHO、UICC和AJCC分别发布组织病理学分类或分期框架；组织病理学分类定义显微组织学与细胞标准，分期系统通过T、N、M分类疾病严重程度和解剖范围。若诊断标准自某年起改变，则随后AIR变化在数学上可预期。因此，研究人员评估1974—2023年国际分类与分期修订是否与PTC、FTC及二者AG的人群发病趋势变化存在时间关联。研究开展及结论：研究人员利用美国SEER 1975—2023年AIR，对PTC、FTC、ln(PTC/FTC)和AG分别应用递归Supremum Chow检验、PSR-RS和MSIA，并采用数据驱动与分类驱动双路径验证。结果显示AG从1975年2.9/100,000增至2014年11.6/100,000，此后稳定于平台；1987、2004和2014年为关键时间节点，PTC与FTC的持续分化与分类、报告及诊断阈值修订高度一致，而非单纯生物学加速。其意义在于为过度诊断评估、公共卫生政策及内分泌肿瘤策略提供人群层面时间序列证据。

关键技术方法概括（不超过250字）：数据来源于美国SEER Research Data 21 Registries（1975—2023，2000—2023提交），按SEER Site Recode ICD-O-3/WHO 2008限定甲状腺部位，纳入两性总人群、显微镜确认病例；PTC采用ICD-O-3形态学编码8050、8052、8260、8340、8341、8342、8343、8344，FTC采用8290、8330、8331、8332、8335；AIR按2000年美国标准人口年龄调整。统计分析包括描述统计、Shapiro–Wilk正态性检验、Cov、Spearman与Pearson相关及一阶差分r_Δ；递归Supremum Chow检验筛选断点，PSR-RS采用Newey–West HAC标准误，MSIA采用EM算法估计状态转换；路径1为数据驱动断点，路径2固定分类发布年份，并用Benjamini–Hochberg FDR校正多重检验。

研究结果：
3.1 创建时间线：从TC分类起源到进展：通过系统检索AFIP/ARP、WHO、UICC和AJC/AJCC官方平台，整理各体系版本数与发布日期；合并同年分类后得到15个里程碑（1974年至2022年）。
3.1.1 AFIP/ARP分类：AFIP/ARP在73年间发布5个系列，平均间隔18.0年；最早由Warren and Meissner在1953年 fascicle 14提出，当时甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）尚未作为独立组织学类型，后由Hazard et al.于1959年提出命名。
3.1.2 WHO分类：WHO于1974年发布首版TC组织学分类，至2022年共5版，平均间隔12.0年；第五版引入“风险肿瘤”类别，并将分子改变纳入诊断，区分BRAF-like与RAS-like分子变异。
3.1.3 UICC分类：UICC于1968年发布首版TNM分类，至2016年共9版，平均间隔7.1年；UICC第8版坚持解剖分期，强调在资源有限地区可实施。
3.1.4 AJC/AJCC分类：AJC于1977年发布首版Manual for Staging of Cancer，AJCC至2017年共8版，平均间隔7.1年；1987年UICC与AJCC统一标准，AJCC第8版转向整合非解剖生物学变量。
3.2 PTC和FTC历史时间序列的时间动态：通过SEER AIR描述与相关分析，PTC从1975年3.6/100,000升至2023年12.8/100,000（+256%），FTC从0.7升至1.2（+71%），AG由5.14扩大至10.67；PTC呈右偏分布，FTC符合Gaussian结构；原始相关r=0.498，一阶差分后r_Δ=0.110且不显著。
3.2.1 PTC vs FTC系列：1975年PTC AIR=3.6、FTC AIR=0.7，基线相差5倍；2023年分别为12.8与1.2，差距进一步扩大。
3.2.2 PTC和FTC系列并列：PTC最低为1980年2.9，最高为2013—2014年13.4，2020年降至10.6、2023年12.8；FTC最低为1991年0.6，最高为2023年1.2，2004—2009年稳定于1.0—1.1/100,000。
3.3 内源性断点及其与TC分类的时间关联：通过三框架、两路径分析，路径1自动检测9个自然断点：PTC为1987、1997、2004、2014年；FTC为2002、2004年；AG为1997、2004、2014年；路径2检验13个固定分类年份，并进行FDR校正。
3.3.1 路径1：内源性结构断点 chronology：PTC 1987年对齐UICC第4版，1997年对齐UICC/AJCC第5版，2004年对齐WHO第3版；FTC 2002年对齐UICC/AJCC第6版；2014年对齐AFIP第4版。
3.3.2 自然结构断点的表型：PSR-RS与MSIA识别A—E五种表型；1987和2014为A型（斜率改变、无显著即时水平位移），1997为B型（水平与斜率共同改变），2002为C型（校正后p_adj=0.0575，不显著），2004年PTC/AG为D型（纯水平调整），2004年FTC为E型（中度垂直调整）。
3.3.3 机制与自然断点：PTC分为5个机制：1975—1986稳定、1987—1996早期线性改变、1997—2003加速、2004—2013快速线性加速、2014—2023平台；FTC分为3个机制：1975—2001长期基线、2002—2003过渡、2004—2023注册稳定；AG为4个机制，1987年未形成断点，1997年后与PTC同步。
3.3.4 路径2：通过TC时间线分类生成断点：固定分类年份下，PTC多个里程碑显著，FTC仅2002、2004、2009年显著；报告影响分为三阶段：1977—1992早期分期与分类对齐，主要影响PTC斜率；1997—2009中央报告调整，β₂与Δβ共激活；2014—2017稳定与趋势遏制，2014年AFIP对应PTC显著负斜率，UICC 2016与WHO/AJCC 2017在该时间框架内不显著。

讨论部分总结：三种互补统计框架与双路径设计显示，WHO、UICC、AJCC和AFIP的相继修订并非中性诊断框架，而与PTC/FTC发病趋势的结构变化及AG扩大存在显著时间关联。1987年PTC斜率改变与UICC第4版及1988年WHO分类时间吻合，但AG未检测独立断点；2002年FTC局部水平变化经多重校正后不显著，被解释为暂时性注册波动；2004年WHO第3版与PTC显著垂直位移（β₂=+4.1500）相关，FTC未同步下降，提示非单纯病例重分配；2014年AFIP第4版与PTC（Δβ=?0.3652）及AG（Δβ=?0.35）负斜率变化一致，进入平台，后续UICC 2016、WHO/AJCC 2017不显著。与Chen et al.相比，本研究直接建模PTC/FTC差距并考虑方差不对称。局限性包括单一人群SEER观察设计不能建立因果、发布日期作为采用代理不精确、组织病理分类与分期影响机制不同、ICD-O-2/ICD-O-3实施年份与内生断点不匹配、诊断技术持续背景作用、2020年COVID-19暂时中断及聚合数据限制。

研究结论翻译：本研究实施先进的多阶段验证方案，评估1975—2023年FTC与PTC之间长期存在的流行病学分化。通过两条不同分析路径结合确定性分段与概率建模，该框架评估这些连续时间序列的结构特征，确定趋势调整的关键阶段。人群层面数据显示，49年间两种病理之间持续存在诊断差距，PTC始终比FTC更常见。然而，AG绝对规模扩大，从1975年2.9例/100,000人（PTC=3.6；FTC=0.7）增至2014年11.6例/100,000人（PTC=12.8；FTC=1.2），此后至2023年维持稳定平台，而基线比值从5倍扩大至10.6倍。1987年数据驱动里程碑识别出人群趋势中的明显结构转变，与更新分期和组织病理学标准的时间引入相吻合。晚期1980年代更新并非建立患者层面病例迁移，而是与乳头状系列扩张同时伴滤泡基线高度稳定相一致，后者在1988—1991年间达到0.6 AIR的历史最低点。这种不对称方差在数学上缓冲了绝对差距计算，解释了为何AG轨迹保持连续性，直至1997年中央报告调整才出现数据驱动断点。2004年WHO第3版里程碑对应于各模型中的突出结构对齐。通过标准化亚厘米病变报告标准，这些更新指南提供了正式框架，并与当代临床检测技术进步相互作用，与PTC曲线显著垂直调整相关，使AG扩大至最大。两种分析路径均将2014年里程碑汇聚为重要历史转折点，标志着向趋势遏制和诊断稳定过渡。该里程碑对应显著负斜率变化，与更新保守分类指南和当代临床检测技术进步的协同作用高度一致。通过为惰性或非侵袭性病变引入更保守诊断阈值，这一集体去升级运动成功稳定了先前上升势头，使人群层面数据趋于结构性平台，并使后续更新在该时间框架内统计不显著。总之，在生态观察设计边界内，PTC与FTC趋势之间观察到的进行性分化可能并非完全反映自主生物加速。相反，这些人群层面变化与相继国际分期和组织病理学分类所引入的系统性报告转变及诊断标准修改的描述性模式相容。