《Medical Sciences》：Perspectives on Artificial Intelligence Enabled Heart Sound Analysis for Cardiac Amyloidosis
心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis, CA）长期被视为罕见且不可治疗，但这两种假设均已被推翻；该病目前被认为是心力衰竭（heart failure, HF）的一种诊断不足且日益可治疗的病因。现有治疗通过减缓淀粉样物质沉积发挥作用，因此其获益取决于早期诊断，但该病仍常被晚期识别，且通常仅在转诊进行专门影像学检查后才被发现。人工智能（artificial intelligence, AI）已开始缩短这一路径。基于心电图（electrocardiogram, ECG）和超声心动图（echocardiogram, ECHO）构建的模型能够以较高准确度检测淀粉样浸润，并已进入外部验证；而基于AI的心音分析——最廉价且最易获得的心脏信号——尚未在该病中直接评估。研究其生理学依据较强，因为被淀粉样物质致僵的心室预计会改变反映心室顺应性的低频舒张期心音，尽管这些改变是否对淀粉样变具有特异性仍未知。本综述整合心脏淀粉样变的声学表现、与心音相关的信号处理（signal processing）和机器学习（machine learning, ML）方法、影像与声学模态的临床证据，以及部署所提出的实践与公平性问题。心音分析仍是该领域最具可扩展性且探索最少的机会。研究人员概述机制依据、可用方法、来自更成熟的心电图和超声心动图文献的经验教训，以及首项疾病特异性研究的一组最低设计需求。
1. 引言（Introduction）
文章指出CA已从罕见、不可治转变为诊断不足且可治疗的HF病因；治疗主要延缓沉积，故早期诊断决定获益。诊断依赖超声心动图、心脏磁共振、骨闪烁显像及生化/活检，资源集中且难以覆盖首次就诊。AI在ECG和ECHO中已有外部验证和监管许可，而心音分析滞后；数字听诊器低成本便携，可能填补首诊筛查缺口。心室僵硬可能改变低频舒张期心音（S3、S4），但其对CA的特异性未知，文章据此提出综述框架。
2. 检索策略与范围（Search Strategy and Scope）
本文为叙述性综述与观点文章，非系统综述；检索PubMed、Embase、Scopus至2026年6月，组合CA、心音/听诊/声学及AI/ML/深度学习/神经网络等词，纳入英文同行评议、会议论文和预印本并标识预印本；未发现AI心音用于CA检测、监测或表征的研究；病理生理、影像AI及其他心血管心音分析文献按相关性叙述性选择。
3. 心脏淀粉样变中心音分析基础（Fundamentals of Heart Sound Analysis in Cardiac Amyloidosis）
3.1 病理生理及其声学表现（Pathophysiology and Its Acoustic Manifestations）
AL由单克隆免疫球蛋白轻链、ATTR由转甲状腺素蛋白解离单体后错折叠沉积；ATTRv由点突变、ATTRwt与老化稳定性下降相关。间质浸润导致壁厚但非心肌细胞肥大，形成电压-质量不匹配、细胞外容积扩大和限制性充盈；舒张功能障碍最早，收缩功能晚期相对保留，纵向应变呈心尖保留。心房扩张和浸润增加房颤风险，传导系统受累。僵硬心室使早期舒张充盈骤停产生低频S3，心房收缩产生S4；这些声音非CA特异，能否区分其他充盈受损原因未确定。
3.2 传统心音发现（Traditional Heart Sound Findings）
听诊以反映顺应性下降的舒张期充盈音为主。S3对应快速早期充盈，受心室僵硬度、充盈速率/容量、充盈压和收缩功能影响，也见于其他HF；生理性S3见于儿童/青年，老年人再现提示病理性。S4与顺应性下降相关但需有效心房收缩，房颤时缺失。ATTRwt-CM中约一半窦律患者可检出S4，并与左房功能更保留和短期预后较好相关，提示心音可反映心房功能储备。瓣膜和乳头肌增厚可产生反流杂音；这些发现不特异且床旁易漏，正是计算分析欲解决之处。
3.3 结构重塑与心音改变（Structural Remodeling and Heart Sound Changes）
僵硬度是舒张期奔马律的主要决定因素；限制性生理使舒张期声能集中于短暂高流速早期充盈窗口。舒张期/收缩期声能比及舒张期内能量分布可能为定量特征；相关事件约20–70 Hz，处于常规听诊和许多自动分割方法可靠捕获的下边界。CA声学表现弥漫、细微，不同于离散高幅杂音，需对通用杂音检测方法进行刻意适配。
4. 心音分析技术与机器学习方法（Techniques and Machine Learning Methods for Heart Sound Analysis）
4.1 心脏听诊与心音图（Cardiac Auscultation and Phonocardiography）
心音图（PCG）记录心脏机械活动声学信号，频率约20–1000 Hz；传统听诊依赖信号质量、经验和主观解释，数字听诊器可放大、无线传输和噪声鲁棒处理，但需说明低频带捕获、滤波和麦克风响应。2016 PhysioNet/CinC Challenge建立异常心音标准基准；2022 Challenge引入CirCor DigiScope（1452例、5272条四听诊点记录）用于杂音检测和结局预测，推动分割、特征提取和分类及共享评价框架。
4.2 分割与特征提取的信号处理（Signal Processing for Segmentation and Feature Extraction）
PCG需预处理并分割为S1、收缩期、S2、舒张期；分割错误会传播。预处理抑制呼吸/环境/高频伪差并保留听诊相关频率，幅度归一化减少记录条件变异。传统分割用Shannon能量包络；隐半马尔可夫模型结合声学特征和持续时间约束；Arjoune等噪声鲁棒算法以亚毫秒精度定位S1/S2边界、速度约快4倍、真实儿科数据成功率87.4%；循环神经网络可建模时序，McDonald等混合循环网络与并行隐半马尔可夫架构在2022 Challenge两项任务中获第一。特征包括时域、频域和时频域；MFCCs常用，Log-Mel谱图用于CNN直接学习，高阶谱如双谱可捕捉非线性耦合。
4.3 分类的深度学习架构（Deep Learning Architectures for Classification）
深度学习从手工特征转向直接学习音频，常用卷积、循环和Transformer网络。CNN因可从谱图自动学习并借助迁移学习复用图像架构而最常用，但不显式建模长程时序，故有CNN-LSTM混合；Nguyen等在小规模五类Log-Mel数据报告99.67%准确率需谨慎解读。Transformer以自注意力建模长程时频依赖，Audio Spectrogram Transformer在多个基准达先进；心音中混合视觉Transformer/CNN可与CNN相当或更优。端到端流程可绕过显式分割，但2022 Challenge显示分割+分类混合方法具竞争力和可解释性。
4.4 淀粉样变声学特征的特征提取与集成方法（Feature Extraction and Ensemble Methods for Amyloidosis Acoustic Signatures）
CA声学表现细微、低幅、随分期变化，通用杂音检测特征可能不足；舒张期含S3/S4，需能捕捉细微活动的分割。可调质量小波变换和频带收缩经验小波变换改善低频时频分辨率；候选特征包括舒张/收缩能量比、舒张期声能时间分布及低频S3/S4成分。针对稀有病和标注稀缺，集成方法提高稳健性并可结合疾病特异小模型与大数据预训练模型；迁移学习从AudioSet、CirCor DigiScope等初始化后微调，但存在域偏移（CirCor以儿科为主，ATTR-CM多为老年人、房颤/传导/瓣膜病及胸壁差异），需疾病特异微调和外部验证；CardioPHON预训练显示大数据预训练可提高稀有数据效率。多模态整合心音、ECG、人口学、生物标志物和影像可能优于纯声学，2022 Challenge参赛者常结合人口学/临床变量。
5. 临床证据与当前AI应用（Clinical Evidence and Current AI Applications）
证据分直接（ECG/ECHO AI用于CA）和间接（其他心血管病心音分析），不可混淆。ECG证据最成熟：12导联深度神经网络AUC 0.91、敏感性0.84、特异性0.85，59%病例在临床诊断前>6个月识别，单导联V5 AUC 0.86；真实世界验证AUC 0.84，在左束支传导阻滞或左室肥厚中下降，西班牙裔降至0.66。基于ECG图像CNN的AUC 0.87，在8个跨国队列和3个前瞻筛查队列中维持。2026年4月首个CA AI-ECG算法获FDA许可，多中心>25,000例，敏感性78.9%、特异性91.2%，作为通知/分诊辅助而非独立诊断。ECHO算法2024年获许可用于≥65岁HF成人筛查。EchoNet-LVH在5队列574例CA/979对照AUC 0.896；单心尖四腔切面模型国际2719例（患病率22%）AUC 0.93、敏感性85%、特异性93%，优于临床评分和壁厚；仅19项常规报告测量随机森林AUC 0.84，但单中心内部验证。全自动ECG/ECHO pipeline C-statistic 0.85–0.91/0.89–1.00；ECG单独PPV仅3–4%，但ECG预筛使ECHO在67%召回时PPV从33%升至74–77%，说明廉价上游检查可浓缩患病率。AI-ECG/ECHO可追踪ATTR-CM临床前进展。声学文献几乎空白：肥厚型心肌病中S3独立预测LGE纤维化（OR 10.4，特异性97%）；AI检测杂音敏感性76.3%/特异性91.4%，检测中重度主动脉瓣狭窄敏感性93.2%；AI听诊器诊断中重度AS derivation 86%/100%、validation 84%/92%；从8秒心音+ECG估计BNP≥100 pg/mL，前瞻多中心140例AUC 0.895（正常BMI 0.959），依赖S1和舒张间期。这些仅证明技术可行性，非CA特异声学表型；仍缺数据集、模型和前瞻性试验。
6. 临床实施与工作流整合（Clinical Implementation and Workflow Integration）
6.1 数字听诊器床旁筛查（Point-of-Care Screening Using Digital Stethoscopes）
数字听诊器可记录、存储、共享PCG并由AI分析，减少主观性；同步记录心音和ECG有助于筛查。综述显示CNN多用于分类、RNN用于分割，并警告高准确率不等于临床效用。非接触耳式听诊器CNN筛查瓣膜病准确率99.65%，但小/精选数据，真实世界和CA低幅表型可能显著更低；指环式智能听诊器可自监测；先天性/瓣膜病研究支持AI听诊器但需跨设备和人群验证。CA常表现为HF，心音图ML用于HF诊疗/预后相关。下一步需专用声学数据集和真实世界疑似患者测试；这些工具用于提高怀疑和早期转诊，确诊仍需影像、生物标志物和专科评估。
6.2 门诊、初级保健和资源有限环境整合（Integration into Outpatient, Primary Care, and Resource-Limited Settings）
CA常因非特异症状首发而延迟；AL心脏淀粉样变延迟后果最重，疑诊时不应延迟血清游离轻链及血清/尿免疫固定电泳。ATTRwt-CM诊断等待约6年，ATTRv-CM类似，常误诊和多医就诊。初级保健重要，因多系统表现；建议在HF、心律失常、AS或不明心脏发现中考虑。靶向筛查证据：HFpEF中12%、重度AS中8%、腕管手术中7%发现CA，肥厚型心肌病样表型相似；腕管松解组织淀粉样沉积可早于心脏受累多年；重度AS老年患者应主动寻找ATTR。资源有限时低成本听诊器可作第一步，异常转诊。建议阶梯路径：常规就诊AI听诊器→警示征→NT-proBNP、肌钙蛋白、游离轻链/免疫固定、ECHO、骨闪烁显像、CMR或专科转诊；AL中筛查工具不得延迟紧急血液学评估；需明确转诊路径避免假安慰或过度转诊。
6.3 预后与疾病监测中的作用（Role in Prognosis and Disease Monitoring）
预后和长期监测困难；NT-proBNP、肌钙蛋白、游离轻链用于风险评估和随访但不完全预测。ML可整合临床、ECG、影像和实验室数据预测进展、分层和指导治疗；AI-ECG可检测与死亡风险相关的细微电改变，淀粉样变AI-ECG评分独立于Mayo分期预测AL/ATTR死亡；QRS增宽和传导延迟与晚期/不良结局相关。多源整合可早于标准生物标志物发现恶化，多模态框架正在探索。局限为回顾性/单中心、小数据高估性能；需标准化、大队列和前瞻验证。ECG/多模态预后信息应与纵向治疗监测区分，后者尚无声学证据。
7. 优势、局限与公平性考虑（Advantages, Limitations, and Equity Considerations）
7.1 可扩展性与可及性（Scalability and Accessibility）
AI用于CA已获ECG和ECHO许可，但仍需先获取和解释检查；ECHO、闪烁显像、CMR基础设施重。首诊筛查之前未解决；心音分类器可填补，但需验证的AI兼容采集。AI听诊器在瓣膜病和HF已示原则，CA未验证；ML可在常规检查中标记CA相关模式，提高怀疑和早诊。
7.2 局限（Limitations）
心音记录受环境噪声、呼吸干扰、听诊器运动伪差和硬件差异影响；BMI和胸壁厚度削弱传输和听诊敏感性；房颤、起搏、心率、血压、肺淤血、合并AS/反流、慢性肺病、体位、听诊点、接触压力和操作者技术均影响。关注低频，设备滤波和麦克风响应可能衰减20–70 Hz；肥胖和胸部解剖改变声传播，影响可靠性和泛化性，在老年共病人群尤重要。
7.3 算法偏倚与公平性（Algorithmic Bias and Equity）
偏倚可源于训练数据和算法结构；脆弱人群常代表不足；类别不平衡、人口学报告有限、仅内部验证限制外部效度；心音图研究亦报告不平衡影响稳健性，数据增强可部分缓解。CA稀有且诊断不足，ML数据集小、异质、多样性有限，促使合成数据生成；资源有限诊所噪声、人员少、检查受限影响性能。数字心音图已识别CA心音异常并可能具诊断/预后意义，但尚无AI声学用于CA的研究；需多样人群和场景数据及验证。
7.4 可解释性与监管考虑（Interpretability and Regulatory Considerations）
深度学习黑箱、可解释性有限降低信任和采用；心音可解释方法多为事后技术，临床意义可能不清；模型可能学习背景噪声、伪差或设备频率变异而非病理特征。需可解释模型和标准化验证，置于CA AI验证/部署框架及多学科共识中。
8. 未来方向（Future Directions）
近期机会在多模态整合：ECG、ECHO和心音反映同一浸润心室的不同方面；ECG预筛+ECHO可提高PPV，结合ECG/ECHO AI可追踪临床前病变。心音分类器可加入 pipeline，提供机械顺应性读出且成本低，最可能作为廉价初筛和互补生理信息而非影像对手。概念框架包括数字听诊器/可穿戴采集PCG（可同步ECG）、去噪、相位分割、MFCCs/Log-Mel/低频舒张能量特征，ML/DL整合ECG、生物标志物和影像，用于筛查分诊、诊断支持、预后和纵向监测；均未在CA测试。第二方向是高危人群可穿戴声学筛查：CA在HFpEF、重度AS、腕管综合征中7–12%，指环式设备可院内重复/环境采集，但需来自高危群体的心音数据集而非现有瓣膜队列。最 novel 是系列心音监测疾病和治疗反应：稳定剂/基因沉默剂控制沉积不逆转损伤，频繁低成本无创采样有价值；S4在ATTRwt-CM反映心房功能，但系列声学变化是否独立于节律、负荷和瓣膜病追踪淀粉样负荷/治疗反应仍需前瞻纵向验证。首项疾病特异研究需谨慎设计，因声学发现不特异；人群应包括确诊AL、ATTRwt-CM、ATTRv-CM并分开分析；对照应包括HFpEF、高血压左室肥厚、肥厚型心肌病、重度AS和慢性肾病，淀粉样状态按参考标准判定；标准化数字采集报告采样率、带宽和麦克风响应满足20–70 Hz，预设信号质量标准；开发/调参/测试患者独立，外部独立队列报告判别力置信区间、校准、患病率和临床分诊阈值下预测值；这些为建议非方案。
9. 结论（Conclusions）
CA十余年从不可治变为可治且日益被认识，早期发现价值上升；AI已在ECG和ECHO满足部分需求，但最廉价普及的心音几乎未触及。声学分析生理依据强、方法成熟、瓣膜和结构病邻近证据鼓舞，但尚无研究直接用于CA。需从确诊患者建立专用声学数据集，并开展前瞻试验验证心音分析能否缩短诊断路径；重要临床需求与AI方法进步构成未来研究理由。
