残余炎症风险在现代冠状动脉介入治疗中的机制、生物标志物与治疗机遇

《Medical Sciences》：Residual Inflammatory Risk in Contemporary Coronary Intervention: Mechanisms, Biomarkers, and Therapeutic Opportunities

　　

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可有效处理血流受限的冠状动脉病变，但无法消除驱动动脉粥样硬化进展和复发事件的全身性过程。残余炎症风险（RIR），通常表现为高敏C反应蛋白（hsCRP）持续升高，已成为这一剩余风险的重要组成部分，且在强化降脂治疗后仍常持续存在。然而，其在PCI术后的解读需关注时机，因为急性心肌损伤和手术血管损伤相关的炎症必须与临床稳定后的持续性炎症活性相区分。在本综述中，我们探讨了RIR的生物学基础及其与斑块易损性、血管愈合和冠状动脉介入后复发事件的关系。我们讨论了hsCRP及其他循环生物标志物在PCI术后表型分析中的作用，以及可能即使在成功血运重建后仍维持炎症激活的心脏代谢疾病——包括肥胖、糖尿病、慢性肾脏病、致动脉粥样硬化性血脂异常和高尿酸血症。我们还对治疗证据进行了批判性评估。尽管CANTOS试验确立了炎症作为动脉粥样硬化血栓形成风险的可调控组成部分，且秋水仙碱在特定冠脉人群中显示出获益，但超急性期启动秋水仙碱以及近期IL-6抑制剂的阴性结果均强调，生物标志物的降低并不必然转化为心血管事件的减少。当前指南认可在特定情况下使用抗炎治疗，但不推荐在PCI术后进行hsCRP指导的治疗。因此，RIR代表了一种临床上相关的PCI术后风险表型，但其从预后标志物向可操作治疗靶点的转变，将需要对干预时机、炎症通路以及最有可能从治疗中获益的患者群体进行更精确的定义。

1. 引言

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已彻底改变了冠状动脉疾病（CAD）的管理，同时抗栓治疗、强化降脂和全面二级预防的进步显著改善了血运重建后的结局。然而，PCI治疗的是动脉粥样硬化的局灶表现，而非针对其发生发展的全身性生物学过程。因此，即使在技术上成功的血运重建和常规危险因素得到最优控制后，复发性心血管事件仍然频繁发生。这种成功处理罪犯病变与残留心血管风险持续存在之间的明显矛盾，已将注意力转向PCI后仍活跃或未被触及的机制。在这些机制中，炎症已成为残留心血管风险的主要组成部分。动脉粥样硬化现被认为是一种慢性脂质驱动的炎症性疾病，免疫反应从内皮功能障碍和斑块形成到纤维帽破裂和动脉粥样硬化血栓形成均有参与。潴留和修饰的载脂蛋白B（apoB）脂蛋白、胆固醇结晶、紊乱的剪切应力和细胞损伤维持着动脉壁内的炎症信号传导，其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体及下游白细胞介素（IL）-1β–IL-6通路提供了胆固醇积聚、血管炎症和全身急性期反应之间的重要联系。高敏C反应蛋白（hsCRP）作为下游炎症活性的临床可测量指标，已成为动脉粥样硬化性心血管疾病中最广泛验证的全身性炎症活性生物标志物。同时，强化降脂治疗，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂，可以有利地改变斑块负荷和组成，这强调了脂质和炎症通路密切相关但并非残留风险的互换组分。这一区别引出了残余炎症风险（RIR）的概念，通常指尽管接受了当代预防性治疗仍存在的持续性炎症活性，常通过hsCRP浓度≥2 mg/L识别。RIR可能独立于残余胆固醇相关风险发生，或与之共存，反映了残留心血管风险的部分重叠但截然不同的组分。在他汀治疗的人群中，炎症性和胆固醇相关的残余风险仅部分重叠，即使在当代降脂治疗下，hsCRP也与后续心血管事件和死亡率密切相关。这在冠状动脉介入后变得尤为重要，因为在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度降低的情况下，炎症风险仍可能存在，并与PCI后的不良结局相关。因此，即使在LDL-C得到充分控制的情况下，成功的血运重建后仍可能存在残留心血管风险，凸显了炎症作为一个独特的治疗靶点。这些观察结果的治疗意义已发生显著演变。CANTOS试验提供了原理证明，选择性IL-1β抑制可以在不降低LDL-C的情况下减少复发性心血管事件，确立了炎症作为动脉粥样硬化血栓形成风险的可调控组分。随后的低剂量秋水仙碱试验在选定的心肌梗死（MI）后患者和慢性冠脉疾病患者中显示出心血管获益。相比之下，在急性MI中超急性期启动秋水仙碱的阴性结果表明，抗炎疗效并非类效应，可能取决于治疗时机和患者选择。因此，炎症风险、生物标志物反应和治疗反应性不应被视为可互换的概念。当代问题不再仅仅是炎症是否导致CAD，而是哪些患者存在临床相关的RIR，何时应在冠状动脉介入后评估炎症状态，以及炎症表型分析能否识别出能从靶向治疗中获益的患者。这些问题与介入心脏病学尤其相关，因为全身性炎症与斑块易损性、急性心肌损伤和手术相关的血管炎症并存。因此，区分与急性冠脉综合征（ACS）和PCI相关的短暂炎症与持续性RIR至关重要。据此，本综述探讨了PCI后RIR的生物学基础、生物标志物、临床表型和预后相关性，及其心脏代谢放大因素和当前与新兴的治疗策略。最后，我们讨论了当前的指南建议以及将炎症表型分析纳入精准二级预防所需的证据。

2. 文献综述方法

本叙述性综述旨在提供关于PCI后残余炎症风险的机制、生物标志物、预后意义和治疗机会的全面且面向临床的综合论述。研究人员使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar进行了有针对性的文献检索，涵盖了截至2026年10月可用的出版物。检索策略纳入了以下术语的组合：“residual inflammatory risk”、“percutaneous coronary intervention”、“coronary artery disease”、“atherosclerosis”、“high-sensitivity C-reactive protein”、“interleukin-6”、“NLRP3 inflammasome”、“vascular inflammation”、“plaque vulnerability”、“cardiovascular outcomes”、“colchicine”和“anti-inflammatory therapy”。通过手动筛选参考文献列表确定了其他相关出版物。优先考虑随机对照试验、大型观察性研究、系统评价、荟萃分析和国际临床实践指南。在与临床发现的生物学解释相关时，也纳入了机制性和转化研究。根据研究与残余炎症风险的相关性、方法学质量和临床适用性进行选择，特别强调接受PCI患者的当代证据。鉴于叙述性设计，未进行正式的系统性筛选、定量荟萃分析或结构化偏倚风险评估。

3. 残余炎症风险：概念与生物学基础

PCI在解除血流受限的冠状动脉狭窄方面非常有效，但它并未消除产生该病变的全身性生物学过程。即使LDL-C、血压、血栓形成和其他常规风险因素得到强化治疗，仍有相当一部分患者继续经历缺血性事件复发。RIR描述了在接受当代预防性治疗后，与持续性低度炎症相关的这一剩余风险部分。在临床研究中，RIR通常定义为尽管接受了治疗但仍存在的持续性低度炎症，常以hsCRP浓度≥2 mg/L为指标。当同时考虑hsCRP和LDL-C时，患者可分为主要残余胆固醇风险、主要残余炎症风险、两者兼具或两者皆无。这一框架具有临床实用性，因为脂质负荷和炎症活性相关但仅部分重叠。重要的是，应根据评估的临床人群和背景来区分残余炎症风险。来自接受PCI患者的数据提供了关于冠状动脉介入后炎症风险的直接信息，而涉及既往MI、慢性冠脉疾病或更广泛的动脉粥样硬化性心血管疾病人群的研究则提供了互补但不一定是PCI特异性的证据。此外，PCI相关的血管损伤可能诱发短暂炎症，但血运重建后持续的全身性炎症活性并不意味着PCI本身产生了独特的炎症表型。这些区别在将抗炎心血管结局试验的结果外推至PCI术后管理时尤其重要。残余炎症风险的临床相关性得到了当代证据的支持，这些证据表明炎症性和胆固醇相关的残余风险代表了互补的预后维度。对他汀治疗人群和接受PCI患者的大型分析一致地将hsCRP升高与不良心血管结局联系起来，包括在实现有效LDL-C降低的患者中。尽管这些发现确立了炎症风险评估的预后重要性，但它们并未证明hsCRP本身是一个因果介质，或生物标志物指导的抗炎治疗能改善临床结局。从生物学角度看，RIR反映了促进动脉粥样硬化发展和进展的炎症通路的持续激活。潴留和修饰的含apoB脂蛋白、胆固醇结晶、紊乱的剪切应力和细胞损伤在动脉壁内产生危险信号。这些信号激活内皮细胞，增强粘附分子和趋化因子的表达，并招募循环单核细胞和其他白细胞。单核细胞分化为巨噬细胞，摄取修饰的脂蛋白，并成为泡沫细胞。随着动脉粥样硬化进展，巨噬细胞对凋亡细胞的清除受损导致细胞碎片、细胞外脂质和胆固醇结晶的积累，从而扩大坏死核心并维持局部炎症。这些危险信号可以触发反映在全身生物标志物中的炎症通路。胆固醇结晶、氧化脂蛋白和其他损伤相关信号可以激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1激活以及IL-1β和IL-18的成熟。IL-1β和IL-18放大血管炎症并促进IL-6的产生；IL-6进而刺激肝脏合成急性期蛋白，包括CRP和纤维蛋白原。因此，hsCRP应主要被视为潜在炎症活性的标志物，而不是动脉粥样硬化疾病的既定因果驱动因素。这一区别很重要，因为孟德尔随机化研究不支持CRP本身作为一个主要的因果因素，而实验、遗传和临床证据指向上游炎症通路是动脉粥样硬化血栓形成的重要贡献者。炎症还直接导致斑块失稳。活化的巨噬细胞产生基质金属蛋白酶和其他蛋白酶，降解细胞外基质，而炎症性T细胞信号传导可以抑制血管平滑肌细胞的胶原合成。由此产生的基质降解与修复之间的不平衡削弱了覆盖在致血栓形成性坏死核心上的纤维帽。同时，炎症信号传导促进组织因子表达、血小板-白细胞相互作用和免疫血栓形成反应，将斑块炎症与急性冠状动脉血栓形成联系起来。他汀类药物通过超越LDL-C降低的机制促进动脉粥样硬化斑块稳定，包括减轻血管炎症、降低巨噬细胞活性、改善内皮功能和调节细胞外基质转换。这些效应有利于减少斑块脂质含量和增加纤维帽厚度，从而促进更稳定的斑块表型。在EASY-FIT试验中，与较低剂量治疗相比，强化阿托伐他汀治疗与纤维帽厚度的显著更大增加相关，同时伴有炎症生物标志物和光学相干断层扫描评估的巨噬细胞积聚的减少。此外，强化降脂策略，包括加用PCSK9抑制剂，已显示出对冠状动脉斑块组成和稳定性的有利影响，如PACMAN-AMI试验所示。这些观察结果支持在当代二级预防中早期和强化降脂治疗的重要性。尽管如此，在最优降脂治疗下仍存在的持续性炎症活性凸显了脂质介导的斑块稳定与残余炎症风险之间的区别。PCI增加了第二个与手术相关的炎症层面。球囊扩张和支架置入机械性地破坏内皮和斑块，激活血小板，暴露组织因子，并释放损伤相关分子模式。这启动了涉及中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞和血管平滑肌细胞的局部修复反应。当代药物洗脱支架已大大减少了新生内膜增殖，但在易感病变中仍可能发生延迟的内皮恢复和慢性支架周围炎症。随着时间的推移，新生内膜内的脂质积聚和巨噬细胞浸润可能产生新生动脉粥样硬化，这是晚期再狭窄、斑块破裂和支架血栓形成的重要机制。然而，至关重要的是，PCI后的RIR不应等同于支架炎症：它通常反映了全身性动脉粥样硬化、心脏代谢和肾脏合并症、衰老相关的免疫失调以及局部血管损伤的综合负担。这一区别也解释了为什么时机很重要。在ACS期间或PCI后立即测量的hsCRP可能主要反映心肌坏死和手术组织损伤，而非慢性炎症风险。因此，恢复后的持续性升高更具信息量；当代PCI研究通常在约1个月时重新评估hsCRP。值>10 mg/L应促使考虑感染或其他急性炎症过程，并在患者临床稳定后重复评估。从概念上讲，RIR因此不是残余脂质风险的竞争性替代方案，而是PCI术后风险的一个互补且潜在可调控的维度。认识到这一生物学特性为将积极降脂与选择性、基于证据的策略相结合提供了理论基础，这些策略旨在应对炎症，同时避免非特异性免疫抑制。

4. ACS/PCI后的生物标志物与临床表型分析

尽管高效他汀和先进药物洗脱支架（DES）被广泛采用，PCI后主要不良心血管事件（MACE）的10年累积风险仍约为45%。虽然历史上的管理几乎完全侧重于实现积极的LDL-C目标，但当代证据确定残余炎症风险（RIR）是复发性心血管风险的重要组成部分，而在临床实践中可能仍未得到充分认识。RIR指尽管接受了当代预防性治疗仍存在的持续性低度炎症活性，常通过hsCRP≥2 mg/L识别，并可能与残余胆固醇相关风险共存。在现代，通过生物标志物识别特定的临床表型对于在介入心脏病学中超越“一刀切”的方法，迈向精准医疗至关重要。hsCRP是经过最广泛验证和临床最易获取的用于评估残余炎症风险的循环生物标志物。它主要由肝脏响应IL-6信号传导而合成，提供全身性炎症活性的非特异性测量，而非对冠状动脉炎症的直接评估。hsCRP浓度≥2 mg/L常用于临床研究以识别具有炎症风险表型的患者，尽管该阈值不构成诊断标准或既定的治疗靶点。重要的是，单个时间点的hsCRP浓度升高识别出一种炎症风险表型，但并不一定确立持续性炎症。后者需要纵向评估，而残余炎症风险更广泛地指尽管接受了当代预防性治疗，与炎症活性相关的心血管风险。里程碑式的荟萃分析和大规模注册研究表明，超过40%的接受当代PCI的患者在术后约一个月时表现出hsCRP浓度升高。评估时机在临床上至关重要。虽然在ACS期间测量的基线hsCRP捕捉了对心肌损伤的急性期反应并预测早期（30天）事件，但它常常受到手术伪像的干扰。相比之下，在PCI后约一个月（4-6周）测量的hsCRP可能在急性手术反应消退后提供对全身性炎症活性更具代表性的评估。在这个一个月标志点时hsCRP升高是长期结局的有力独立预测因子，与全因死亡率增加3.25倍和MACE增加1.64倍相关。NLRP3炎症小体–IL-1β–IL-6信号通路代表了连接代谢应激和血管炎症与全身急性期反应的重要生物学机制。实验和人类遗传学证据支持IL-6信号传导对动脉粥样硬化性心血管疾病的因果贡献，而循环IL-6浓度升高主要反映炎症活性，并与不良心血管结局相关。重要的是，循环IL-6水平与冠状动脉介入后主要不良心血管事件或再狭窄之间的观察性关联不应被解释为因果关系的直接证据。虽然IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等循环细胞因子的半衰期短，限制了临床实用性，但IL-6和hsCRP的半衰期分别约为15和19小时，允许可重复的临床测量。CANTOS的探索性分析进一步将hsCRP和IL-6的更大幅度降低与改善的心血管结局联系起来，支持它们作为药效学生物标志物的潜在价值。动脉粥样硬化血栓形成是炎症和凝血之间复杂的相互作用。纤维蛋白原是一种由与hsCRP相同的IL-6轴诱导的非特异性急性期反应物，连接了这两个过程。在接受PCI的高危患者中，一个月的纤维蛋白原水平已被确定为MACE的最强增量预测因子，在某些校正模型中甚至优于hsCRP。此外，源自常规血常规的易于获取的血液学指数提供了一种经济有效的全身性炎症负荷测量方法：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）反映了先天（中性粒细胞）和适应性（淋巴细胞）免疫反应之间的平衡，升高的NLR与PCI后MACE增加相关；全身免疫炎症指数（SII）计算为（血小板×中性粒细胞）/淋巴细胞，整合了炎症和血栓形成通路，并与疾病严重程度和死亡率相关；血小板与淋巴细胞比值（PLR）指示血小板活化增强和免疫调节减弱。临床医生可以根据系列炎症状态将PCI术后患者分为四种不同的表型：持续性高RIR（基线和随访时hsCRP均≥2 mg/L，约占PCI患者的38%，1年死亡率和MI风险最高）、增加的RIR（基线hsCRP低，随访时升高）、衰减的RIR（基线hsCRP高，随访时降至<2 mg/L）和持续性低RIR（hsCRP持续低水平，代表最低风险谱）。临床和心脏代谢特征可能进一步影响PCI后的炎症表型。糖尿病（DM）和其他心脏代谢疾病与慢性低度炎症相关，可能导致持续的炎症激活。尽管接受了当代降脂治疗，残余炎症风险仍与不良心血管结局相关，凸显了炎症和脂质相关生物标志物提供的互补预后信息。通过光学相干断层扫描（OCT）和血管内超声（IVUS）识别的潜在斑块形态与炎症生物标志物存在显著相互作用：斑块破裂（PR）与薄帽纤维粥样斑块（TCFA）、高巨噬细胞浸润和富含纤维蛋白的“红色”血栓相关，这些患者通常表现出最高的全身性炎症负荷，并倾向于泛冠状动脉不稳定性；斑块侵蚀（PE）的特征是完整的纤维帽、富含血小板的“白色”血栓和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，虽然传统上被视为较少“炎症”，但PE由局部透明质酸积聚和Toll样受体2（TLR2）信号传导驱动，NETs可能通过NLRP3炎症小体激活和随后的IL-1β信号传导放大血管炎症，为先天免疫、炎症和动脉粥样硬化血栓形成提供了机制联系；钙化结节（CN）是在老年慢性肾脏病（CKD）和长期DM患者中发现的ACS的机械性底物，此处的血栓形成通常是由喷发性的钙碎片机械驱动，而非急性炎症失稳。残余炎症风险也可能与心肌梗死伴非阻塞性冠状动脉（MINOCA）相关，尽管该人群应与接受PCI的患者区分开来。观察性证据表明，在该人群中，持续性炎症风险可能与不良心血管结局（包括心力衰竭住院）的相关性强于残余胆固醇相关风险。尽管如此，这些关联并未确立全身性炎症对不良结局的因果贡献，特别是考虑到MINOCA背后的异质性机制。还应考虑区域差异。在东亚PCI人群中，hsCRP浓度普遍低于西方队列报告的水平；使用传统的≥2 mg/L阈值，持续性高RIR在大约18%的患者中被识别，而西方PCI队列为34-38%，但同时仍与死亡率和缺血事件独立相关。然而，最佳阈值可能依赖于人群。在日本PCI患者中，使用队列特异性hsCRP阈值>0.9 mg/L定义的持续性炎症独立预测了长期MACE和死亡率，而最近的一项东亚分析确定了1.56 mg/L作为复发性心血管事件的判别阈值。这些观察结果表明，持续性炎症的预后相关性在不同人群中得以保留，尽管统一的hsCRP阈值可能不适用于所有人群的RIR表型分析。除了全身性炎症，还可以使用心肌应激和纤维化重塑的标志物实现高级风险分层：可溶性ST2（sST2）是心肌应激和纤维化重塑的标志物，捕捉从血管炎症到结构性心脏损害的转变；半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一种巨噬细胞来源的凝集素，参与慢性血管重塑和晚期疾病；生长分化因子-15（GDF-15）是一种应激反应性细胞因子，整合细胞应激、缺血和全身易感性，是长期死亡率的强预测因子。来自CANTOS和IMPROVE-IT二次分析的支持了脂质相关和炎症残余风险的互补预后评估。在IMPROVE-IT中，同时达到LDL-C<70 mg/dL和hsCRP<2 mg/L的患者经历了更有利的心血管结局；然而，这些发现应被解释为来自所达到的生物标志物浓度的关联，而非确立这两个阈值均为治疗靶点的证据。LDL-C<70 mg/dL的阈值是公认的当代二级预防目标，而hsCRP<2 mg/L仍然是识别炎症风险表型的常用研究定义。因此，ACS/PCI后一个月的生物标志物评估可能有助于残留风险的临床表型分析。评估hsCRP，可能辅以纤维蛋白原和GDF-15等标志物，可能有助于识别具有持续性炎症风险的患者。这种表型分析是否能转化为治疗选择和改善的临床结局仍有待确定。

5. 炎症与PCI结局

PCI恢复心外膜血流，同时通过球囊扩张、支架置入和斑块破裂引起血管损伤。随后的炎症活性与心肌恢复受损和复发性心血管事件相关，但其临床意义取决于时机。对梗死和干预的急性反应必须与临床稳定后的持续性炎症相区分。在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的急诊PCI期间，炎症指数与再灌注受损相关。一项涉及10245名患者的14项观察性研究的荟萃分析将升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值与血管造影无复流、院内死亡率和心力衰竭联系起来，尽管异质性和混杂因素限制了其解释。术后炎症在稳定型疾病中也携带预后信息。在496名接受择期PCI的患者中，在18-24小时测量的hsCRP在校正基线hsCRP和其他协变量后，与后续死亡、MI、卒中或再次血运重建相关。炎症的后续过程可能比其初始幅度更具信息性。在一个包含1781名STEMI患者的队列中，包括1450名有系列白细胞测量的患者，更高的第三天计数与更大的梗死面积、更差的心室功能和增加的死亡率相关。一年死亡率为最高三分位数的12.1%对比最低三分位数的3.3%；白细胞计数在校正心室功能和梗死大小的生化估计后仍与死亡率相关。这识别出未解决的急性炎症，但没有确定同一患者具有慢性残余炎症风险。在支架段内，炎症通过干扰血管愈合和新生动脉粥样硬化导致晚期失败。富含脂质的巨噬细胞在新生内膜内积聚，伴有坏死核心形成和潜在的斑块破裂，为再狭窄和晚期血栓形成提供了底物。第二代药物洗脱支架中已有新生动脉粥样硬化的记录，但选择的尸检和影像学系列无法定义其在当代实践中的发生率。因此，不应假设全身性炎症标志物能识别出支架失败的特定机制。超出治疗病变的事件也影响预后。在PROSPECT II中，涉及898名近期MI患者，归因于未经治疗的非罪犯病变的四年事件发生率为8.0%；具有显著斑块负荷的富含脂质斑块风险更高。COMBINE OCT–FFR同样将薄帽纤维粥样斑块与非缺血性血流储备分数的糖尿病患者的不良事件联系起来。这些观察确立了斑块易损性的相关性，而没有直接证明炎症机制；它们的复合终点也包括心绞痛或血运重建。除了心外膜斑块易损性，炎症还可能损害冠状动脉微血管灌注。生理学研究已将较高的C反应蛋白浓度与无阻塞性疾病患者的冠状动脉血流储备减少以及PCI后即刻的微血管阻力增加联系起来。全身性炎症在他汀治疗期间仍保持预后相关性。在15494名接受PCI但无急性MI的他汀治疗患者中，hsCRP≥2 mg/L且LDL-C<70 mg/dL与两个标志物均低的患者相比，一年死亡、自发性MI或卒中的风险更高。靶病变血运重建并未独立增加，提示更广泛的心血管易损性而非特定的再狭窄信号。这些测量在PCI之前进行，因此该研究并未确立术后持续性。系列测量提供了更直接的持续性炎症风险证据。在7026名hsCRP测量间隔超过四周的患者中，38%具有持续升高的浓度（≥2 mg/L）。他们的一年死亡率和MI率分别为2.6%和7.5%，而hsCRP持续低的患者分别为0.7%和4.3%。在4562名入院时和入院后一个月进行评估的东亚患者中，持续性升高与死亡、缺血事件和大出血相关；与hsCRP持续低的患者相比，死亡的校正风险比为2.16。然而，hsCRP的独立贡献取决于模型设定：在另一项涉及2789名患者的分析中，其与心血管事件的关联在校正其他生物标志物后被减弱，而纤维蛋白原仍保持独立关联。可变的采样间隔、重复检测的选择偏倚以及重叠的注册人群也限制了对看似一致研究的解释。随机证据区分了预后关联与治疗获益。虽然CANTOS确立了靶向炎症的临床相关性，但CLEAR SYNERGY（OASIS-9）表明，在MI和PCI后不久启动秋水仙碱并未减少心血管死亡、复发性梗死、卒中或计划外的缺血驱动血运重建，尽管降低了CRP。这些对比鲜明的发现突出了治疗时机和患者选择的重要性，并强化了生物标志物降低不一定转化为临床结局改善的观点。

6. 炎症风险的心脏代谢放大因素

当代冠状动脉介入治疗有效地处理了局灶性冠状动脉病变，但并未消除与心脏代谢疾病相关的全身性炎症过程。尽管在当代二级预防下残余炎症风险仍然常见，但心脏代谢疾病可能通过多种相互作用的机制进一步放大这一风险，包括脂肪组织功能障碍、氧化应激、内皮激活以及涉及NLRP3炎症小体和IL-1β–IL-6通路的炎症信号传导。重要的是，循环hsCRP反映下游炎症活性，而非直接指示特定通路的激活或确立与复发性心血管事件的因果关系。肥胖是残余炎症风险的典型放大因素。内脏和异位脂肪库的扩张诱导脂肪细胞肥大、局部缺氧、线粒体功能障碍、巨噬细胞浸润以及向促炎性脂肪因子分泌的转变，包括瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-1β和IL-6增加，同时脂联素介导的血管保护相对减弱。这一生物学在PCI后具有临床相关性，因为肥胖在当代血运重建人群中非常普遍；注册数据显示大约三分之一接受PCI的患者体重指数（BMI）≥30 kg/m²，还有更多超重。重要的是，BMI单独低估了炎症负荷，因为内脏脂肪组织、心外膜脂肪组织、肝脂肪变性和肌少性肥胖可能比总体重带来更高的炎症风险。心外膜脂肪组织与冠脉疾病尤其相关，因为它与心肌和冠状动脉外膜共享微循环连续性，允许炎症细胞因子、脂肪因子和游离脂肪酸通过旁分泌方式扩散到血管壁。胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2D）进一步加剧了这一表型。高血糖、晚期糖基化终末产物、氧化应激、内皮功能障碍、血小板高反应性和吞噬作用受损共同促进血管炎症、斑块易损性和支架植入后血管愈合延迟。糖尿病存在于许多PCI队列的四分之一以上，而新诊断的糖尿病据报道约占老年PCI治疗患者的8-11%，并且与已知糖尿病或无糖尿病表型相比，与更高的5年主要不良心血管事件相关。这些观察强调，血糖异常不仅应被解释为一种代谢暴露，也应被视为一种免疫调节状况。因此，HbA1c、空腹血糖、富含甘油三酯的脂蛋白、腰围、蛋白尿和胰岛素抵抗标志物可能有助于识别那些残余炎症风险由代谢维持的患者。事实上，在达到LDL-C<70 mg/dL的T2D患者中，RIR仍然存在于39.2%的患者中，血糖控制、胰岛素抵抗、非LDL-C脂质变量，特别是中心性肥胖，被认为是hsCRP持续升高的潜在促成因素。致动脉粥样硬化性血脂异常和代谢综合征为脂质和炎症残余风险之间提供了额外的桥梁。富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒可以穿透动脉壁，经历氧化修饰，激活内皮细胞，并刺激单核细胞募集，从而将高甘油三酯血症与斑块增长和炎症联系起来。然而，PROMINENT试验表明，在10,497名T2D、甘油三酯200-499 mg/dL和低HDL-C的患者中使用培马贝特选择性降低甘油三酯，尽管甘油三酯显著降低，但并未减少心血管事件，这表明富含残粒的心脏代谢风险并不能仅通过降低甘油三酯而被中和。脂质和炎症残余风险之间的相互作用可能超越富含甘油三酯的脂蛋白：最近的数据表明，PCI后升高的Lp(a)的预后影响可能在存在局部冠状动脉炎症增加的情况下被放大，支持采用多维而非单一生物标志物的方法来表征残余风险。最近报告的III期Lp(a)HORIZON试验进一步突显了生物标志物指导的心血管预防的复杂性。在8323名已确诊心血管疾病且Lp(a)升高的患者中，pelacarsen（一种靶向载脂蛋白(a)生产的反义寡核苷酸）大幅降低了循环Lp(a)浓度，但与安慰剂相比，未能显著降低心血管死亡、非致命性MI、非致命性卒中或需要住院的紧急冠状动脉血运重建的复合主要终点。尽管完整的同行评审结果尚待公布，但这些发现强调，对一个已确定的心血管风险生物标志物的大幅修改并不总能转化为临床结局的改善。这一阴性结果可能支持一个更广泛的概念：在心脏代谢性冠心病中，残余风险表型是复合性的，涉及炎症、胰岛素抵抗、肥胖、肾功能障碍、血栓形成和内皮激活，而非单一的生物标志物或脂质组分。CKD是冠状动脉介入后最强的炎症放大器之一。尿毒症毒素、氧化应激、磷酸盐失衡、内皮功能障碍、肠道菌群失调和先天免疫激活导致持续的IL-6和hsCRP升高。在CANTOS亚组研究中，涉及9151名他汀治疗的MI后患者，在eGFR<60 mL/min/1.73 m²的患者中，hsCRP和IL-6预测总死亡率，而LDL-C和非HDL-C则不具有相当的预后强度。同样，在STABILITY队列中，涉及14611名慢性冠脉综合征患者，IL-6≥2.0 ng/L与所有肾功能分层的MACE较高相关，在中重度CKD且IL-6升高的患者中，事件率从每年2.9%上升到5.0%。肾功能障碍与持续性炎症之间的相互作用在血运重建后似乎也很重要：在2087名接受PCI的稳定型CAD患者中，CKD与随访hsCRP升高的共存与长期MACE和全因死亡率的逐步增加相关，尽管RIR是使用较低的、队列特异性的hsCRP阈值（>0.6 mg/L）定义的。这些数据强烈支持将肾功能、蛋白尿、hsCRP和IL-6用作炎症性心脏代谢风险的综合标志物。高尿酸血症和痛风可能代表了残余炎症风险的另一个未被充分认识的心脏代谢放大因素。高尿酸血症，通常定义为血清尿酸>7.0 mg/dL，与高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、CKD、肥胖和利尿剂治疗的心力衰竭密切相关。从机制上讲，痛风提供了一个临床上明显的炎症小体介导的炎症模型，因为单钠尿酸盐晶体激活NLRP3炎症小体并促进IL-1β释放，从而将嘌呤代谢与CANTOS试验中所针对的相同炎症通路联系起来。这条通路似乎在冠脉疾病中具有临床相关性。CAD患者中升高的尿酸与CRP升高、血小板活化、内皮功能障碍、动脉僵硬度、冠状动脉血流受损、易损斑块特征和不良心血管结局相关。在一个包含12951名PCI治疗患者的回顾性队列中，痛风存在于2.7%的患者中，并与更高的长期临床事件率相关，包括ACS入院、心力衰竭入院和任何主要临床事件的风险增加。此外，在痛风患者中，发作事件与随后心血管事件的短暂增加相关，支持急性炎症爆发可能使易损血管底物失稳的概念。尽管如此，这些观察并未确立高尿酸血症或痛风独立地促成PCI后hsCRP定义的持续性残余炎症风险，因为直接的纵向证据仍然有限。此外，目前的证据不支持单纯为了减少心血管事件而进行降尿酸治疗。因此，高尿酸血症和痛风应被视为潜在炎症性心脏代谢表型的标志物，而非PCI术后持续性炎症风险的既定决定因素。最后，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、高血压和心力衰竭经常与肥胖、糖尿病、CKD和高尿酸血症共存，通过间歇性缺氧、交感神经激活、肝脏细胞因子释放、神经激素激活、内皮剪切应力异常和氧化应激进一步加剧全身性炎症。然而，尽管这些情况可能促进全身性炎症活性和心血管易损性，但直接建立它们与PCI后hsCRP定义的持续性残余炎症风险独立关联的证据仍然有限。因此，它们与PCI后炎症表型分析的相关性应主要在更广泛的心脏代谢风险背景下进行解读，而非作为独立的、经验证的炎症表型的证据。因此，PCI后炎症风险的评估应考虑更广泛的心脏代谢背景，而非孤立的hsCRP升高。患有肥胖、糖尿病、CKD、肝脂肪变性、睡眠呼吸暂停、高尿酸血症/痛风或聚集性代谢综合征特征的患者可能需要全面的心脏代谢风险评估和既定二级预防策略的优化。然而，仅凭这些情况的存在不应被视为靶向抗炎治疗的指征。卡那奴单抗在CANTOS、秋水仙碱在COLCOT和LoDoCo2以及司美格鲁肽在SELECT中的临床成功——其中司美格鲁肽在17604名超重或肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病的患者中将MACE降低了20%——表明直接或通过心脏代谢途径间接靶向炎症可能会重塑PCI之外的二级预防。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）可能通过互补的代谢和血管机制提供心血管保护。除了减重和改善血糖控制外，这些药物还能减轻全身性炎症、氧化应激、内皮功能障碍和巨噬细胞激活，可能促进动脉粥样硬化斑块稳定性。这些效应可能有助于在SELECT中观察到的心血管获益，尽管代谢改善和直接血管抗炎作用的相对贡献尚未完全确定。从这个意义上说，PCI后的心脏代谢优化不仅应被视为传统的危险因素控制，而且应被视为减弱驱动复发性冠脉事件的炎症底物的一种策略。

7. 治疗机遇与未来方向

在考虑冠状动脉介入后的抗炎治疗时，区分PCI相关的证据与来自更广泛心血管人群的发现至关重要。虽然COLCOT和CLEAR SYNERGY包括了频繁接受PCI的ACS患者，但CANTOS和LoDoCo2主要为二级预防而非PCI特异性治疗策略提供信息。因此，复发性心血管事件的减少不应被解释为对支架相关并发症有益的必然证据。针对PCI后残余炎症风险的治疗案例所依据的证据仍比其生物学合理性所暗示的要窄。CANTOS仍然是主要的、证明选择性细胞因子抑制能减少复发性心血管事件的大型心血管结局试验。该信号在机制上是合理的。获益与治疗期间hsCRP和IL-6降低的程度相关，而与脂质水平的任何变化无关，并且被CIRT试验中低剂量甲氨蝶呤的中性结果所加强，该试验中干预措施既未降低IL-1β、IL-6，也未降低hsCRP。这些发现支持上游炎症信号传导，特别是IL-1β抑制的治疗相关性，但没有确定靶向下游IL-6信号传导必然会带来可比的心血管获益。然而，最近的证据实质性地挑战了IL-6抑制的临床转化。2026年7月，ZEUS试验的公司报告的主要结果显示，在超过6300名动脉粥样硬化性心血管疾病、CKD和hsCRP≥2 mg/L的患者中，ziltivekimab显著抑制了游离IL-6和hsCRP，但与安慰剂相比并未减少主要不良心血管事件。这些发现仍是初步的，有待完整的同行评议试验结果发表。置信区间实质性地缩小了可能的治疗效果范围，并使在整体ZEUS人群中MACE大幅相对降低的可能性不大，尽管不能排除较小的获益或特定亚组的效果。该零结果是反映了晚期CKD的特殊病理生理学、配体水平IL-6抑制的局限性，还是生物标志物与疾病过程之间的真正分离，目前尚不清楚。继2026年7月宣布ZEUS中性结果后，HERMES和ATHENA试验于2026年9月在评估显示临床获益可能性低后被终止。相比之下，研究ziltivekimab在急性MI后效果的ARTEMIS试验仍在进行中，预计于2027年完成。这些发展进一步凸显了将IL-6通路抑制转化为改善心血管结局的不确定性。对于介入医学界而言，ZEUS的中性结果强调，成功的炎症通路抑制和实质性的hsCRP降低并不一定转化为心血管获益，挑战了生物标志物抑制代表可靠治疗替代终点的假设。关于IL-6抑制的额外初步证据已在2026年ESC大会上从II期TRANQUILITY试验中呈现。在3-4期CKD和hsCRP升高的患者中，长效IL-6配体抗体pacibekitug在180天内产生了显著且持久的hsCRP和其他炎症生物标志物降低。然而，这些会议公布的发现尚未确立临床疗效，因为该试验并非为评估心血管结局而设计。观察到的生物标志物降低不应被解释为心血管获益的证据。此外，秋水仙碱占据着类似的争议地带。COLCOT和LoDoCo2在亚急性梗死后和慢性冠脉综合征环境中确立了获益，而CLEAR SYNERGY（OASIS-9）在超急性PCI围术期启动秋水仙碱时结果为中性。随后两项荟萃分析从很大程度上重叠的数据中得出了矛盾的结论，这可能部分反映了所纳入人群的临床异质性：将稳定型冠脉疾病、亚急性梗死和超急性PCI围术期人群合并，假定了生物学不支持的可交换性。一个合理的调和是时间性的。伴随急性梗死和支架置入的细胞因子激增可能简单地压倒了微管定向抑制，而在慢性期治疗斑块炎症则更为可行。如果是这样，那么相关问题就不是秋水仙碱是否有效，而是何时开始使用，而这个问题从未被直接检验过。转化为当代指南仍然存在异质性。欧洲和美国指南越来越多地承认低剂量秋水仙碱作为冠状动脉疾病二级预防的一个选项，尽管这些推荐的强度和临床背景不同。重要的是，当前的推荐是基于治疗的而非生物标志物指导的；没有当代指南为选择PCI术后患者进行抗炎治疗建立hsCRP阈值。这一区别突显了承认残余炎症风险与其作为冠状动脉介入后精准治疗靶点的实施之间持续存在的差距。未来三个方向似乎最有希望取得成果。第一个是向细胞因子本身的上游移动。口服NLRP3炎症小体抑制代表了一种有前景的治疗方法，ruvonoflast的早期阶段研究证明了hsCRP和其他炎症生物标志物的实质性降低。RESOLVE-1和RESOLVE-2的初步II期结果进一步支持其抗炎活性和耐受性，尽管这些效应是否能转化为改善的心血管结局仍有待确定。第二个是利用已经用于其他适应症的药物的抗炎作用，因为司美格鲁肽和bempedoic acid分别在SELECT和CLEAR Outcomes中同时降低了hsCRP和事件，而厘清其代谢贡献与免疫学贡献是一个合法的机制性项目，而非事后分析。第三个也是最重要的是患者选择。当代PCI后的残余炎症风险很常见且具有预后价值，但hsCRP是一种下游急性期反应物，而孟德尔随机化以hsCRP无法捕捉的方式将IL-6受体信号传导因果性地联系起来。克隆性造血为患者选择提供了另一种有趣的方法：在CANTOS的探索性分析中，TET2突变携带者似乎从卡那奴单抗中获得不成比例的益处，而对该观察的前瞻性验证早已逾期。冠状动脉计算机断层扫描血管造影联合血管周围脂肪衰减图谱提供了另一种炎症表型分析方法，允许将炎症定位到血管而非从循环中推断。因此，未来的试验应侧重于机制而非单纯的hsCRP，预先指定治疗期间的生物标志物应答者分析，并采用反映PCI特异性病理学的终点，如支架相关事件、支架内狭窄和靶血管失败，而非将它们稀释其中的复合终点。鉴于CANTOS中的感染信号和单克隆疗法的成本，在任一药物进入常规介入实践之前，必须确立净临床获益而不仅仅是疗效。

8. 结论

炎症是冠状动脉疾病患者残留心血管风险的重要组成部分，并且在强化降脂和成功的二级预防下仍可能持续存在。在冠状动脉介入后，对其解读需要特别小心，因为对心肌损伤和PCI的短暂炎症反应必须与持续性RIR相区分。hsCRP仍然是识别该表型最实用的生物标志物，但hsCRP升高应被视为风险增加的标志物，而非特定炎症机制或抗炎治疗指征的证据。治疗证据强化了这一区别。虽然靶向抗炎策略在选定人群中减少了心血管事件，但其他药物和临床环境的中性结果表明，抑制炎症生物标志物并不一定转化为临床获益。因此，未来的策略应超越将炎症视为单一可测量实体，并定义相关的通路、患者表型和干预时机。对于介入心脏病学而言，关键问题不再是炎症是否重要，而是应该在哪个患者中、在冠状动脉介入后的哪个时间点靶向哪条炎症通路。