ABO血型对II–III期乳腺癌淋巴结负荷预后意义的修饰效应：一项探索性分析

《Cancers》：Prognostic Significance of Nodal Burden According to ABO Blood Group in Stage II–III Breast Cancer: An Exploratory Analysis

　　

摘要专业翻译 背景/目的：既往关于ABO血型与乳腺癌预后的研究结果不一致，主要将血型本身作为预后因素进行评估。研究人员探讨了在II–III期乳腺癌中，临床病理因素的预后关联是否因ABO血型而异。方法：研究人员回顾性分析了2010年至2019年间接受根治性手术的1540例II–III期乳腺癌患者。进行了血型特异性的乳腺癌特异性生存（BCSS）预后分析，连续变量未进行二分类处理。基于观察到的模式，检验了B型血与病理淋巴结状态之间的探索性交互作用，并采用置换检验和敏感性分析评估其稳健性。结果：总体上，ABO血型与BCSS无显著关联（p = 0.641）。在按血型分层的多变量分析中，≥4枚淋巴结转移在A型、O型和AB型血中是独立的不良预后因素，但在B型血中并非如此。B型血与病理淋巴结状态（0–3枚 vs. ≥4枚）之间存在显著交互作用（交互作用p < 0.001；置换校正p = 0.004）。在0–3枚淋巴结转移的患者中，B型血与更差的BCSS独立相关（风险比，2.04；95%置信区间，1.25–3.32；p = 0.004），且在各敏感性分析中结果一致；该关联在接受新辅助化疗（NAC）的患者中更为显著。在该亚组中，B型血还与更高的远处复发和内脏复发相关（所有p < 0.05）。结论：在II–III期乳腺癌中，淋巴结负荷的预后关联可能因ABO血型而异。在淋巴结受累有限的患者中的探索性发现提示，B型血可能识别出一个以更差BCSS和更高远处及内脏复发为特征的亚组。鉴于B型血且≥4枚淋巴结转移患者中事件数较少，以及可能存在的与新辅助化疗相关的差异，这些发现属于假设生成性质，有待独立验证。

论文解读

一、研究背景与目的

ABO血型系统自1900年被发现以来，已知其抗原不仅表达于红细胞表面，还存在于上皮细胞、内皮细胞及癌细胞表面。既往研究提示ABO血型抗原与心血管疾病、血栓性疾病、感染性疾病以及肿瘤的发生风险和预后存在关联。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因。尽管激素受体状态和人表皮生长因子受体2（HER2）表达可影响预后，但II–III期乳腺癌患者仍面临较高的复发风险，因此识别不良预后因素并优化多模式治疗策略具有重要意义。

既往关于ABO血型与乳腺癌预后关系的研究结果并不一致。一项大型前瞻性队列研究（护士健康研究）未发现ABO血型与生存之间存在关联，而其他研究则报道非O型血患者预后更差，或B型和AB型血预后不良。这些不一致的结果可能源于既往研究主要将血型本身作为预后因素进行分析，而忽略了血型可能修饰其他既定临床病理因素的预后意义。在血液系统恶性肿瘤中已有研究提示，ABO血型的预后关联可能随疾病分期而异，且血型可能修饰全身性炎症标志物的预后影响。组织血型抗原参与肿瘤细胞黏附、运动及与血管内皮的相互作用，提示既定临床病理因素的预后意义可能因ABO血型而异。然而，据研究人员所知，尚未有研究在乳腺癌中探讨ABO血型是否修饰这些因素（尤其是淋巴结负荷）的预后意义。因此，本研究旨在探讨II–III期乳腺癌中既定临床病理因素的预后意义是否因ABO血型而异。

二、研究方法概述

本研究为单中心回顾性分析，纳入2010年1月至2019年12月在静冈癌症中心接受手术的1625例连续II–III期乳腺癌患者，经排除标准筛选后共1540例纳入分析。ABO血型于术前通过正向和反向定型一致结果确定。分期依据UICC第8版标准。临床病理特征、治疗详情及生存结局来自前瞻性维护的数据库。预后评价采用乳腺癌特异性生存（BCSS），定义为从手术至乳腺癌死亡的时间。主要统计方法包括Kaplan–Meier生存曲线、log-rank检验、Cox比例风险模型、交互作用分析、置换检验（1000次）、bootstrap重采样（1000次）及多项敏感性分析。连续变量（年龄、Ki-67标记指数、病理肿瘤大小）未进行二分类处理，以保留信息量。

三、研究结果

3.1 患者特征与ABO血型总体预后

中位随访时间为106.8个月。ABO血型分布为：A型38.6%，O型30.1%，B型21.8%，AB型9.5%。不同血型患者的基线临床病理特征具有可比性。单因素分析（p = 0.641）和多因素分析（总体p = 0.283）均未显示ABO血型与BCSS存在显著关联。

3.2 按ABO血型分层的预后因素分析

在总体队列中，临床III期、Ki-67标记指数、病理肿瘤大小、≥4枚病理淋巴结转移和淋巴血管侵犯是BCSS的独立不良预后因素。分层分析显示不同血型呈现不同的预后模式：≥4枚病理淋巴结转移在A型、O型和AB型血中是独立不良预后因素，但在B型血中并非如此。在B型血中，独立不良预后因素仅限于临床III期和Ki-67标记指数。将淋巴结负荷作为连续变量（log₂[转移淋巴结数+1]）建模时，B型血的HR接近1.0（HR，0.97；95%CI，0.70–1.34），且各血型间的异质性显著（p = 0.001）。

3.3 B型血与病理淋巴结状态的交互作用

在多变量Cox模型中，B型血与BCSS的关联随病理淋巴结状态显著不同（交互作用p < 0.001）。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血与显著更差的BCSS相关（校正HR，2.00；95%CI，1.23–3.26；p = 0.005）；在≥4枚淋巴结转移患者中，校正HR为0.36（95%CI，0.13–1.00；p = 0.051），但该估计仅基于4例事件，应视为假设生成性质。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血患者的5年和10年BCSS率分别为93.3%和90.1%，非B型血患者分别为97.7%和94.1%。

3.4 敏感性分析与bootstrap重采样

置换检验（1000次）校正多重性后，交互作用校正p = 0.004。Bootstrap重采样（1000次）显示中位校正HR为2.03（2.5th–97.5th百分位数，1.18–3.22），交互作用在989个收敛重采样中的92.6%中显著。交互作用在Firth惩罚Cox回归、简约模型、未校正模型、协变量替代分类、化疗分类（无/辅助/新辅助）、排除Rh阴性患者以及时变系数模型中均保持显著。

3.5 0–3枚淋巴结转移患者的探索性分析

在该亚组中，B型血与更差的BCSS独立相关（校正HR，2.04；95%CI，1.25–3.32；p = 0.004）。B型血与非B型血患者的NAC接受率（40.8% vs. 39.3%；p = 0.636）和病理完全缓解（pCR）率（29.2% vs. 26.9%；p = 0.641）相当。值得注意的是，尽管B型血患者生存更差，但其≥2枚淋巴结转移的频率显著低于非B型血患者（14.3% vs. 19.8%；p = 0.033）。B型血患者的总体、远处、内脏和多器官复发累积发生率均显著更高（所有p < 0.05）。在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血的不良关联在NAC治疗组中显著（校正HR，3.00；95%CI，1.63–5.53；p < 0.001），但在直接手术组中不显著（校正HR，0.97；95%CI，0.38–2.46；p = 0.942；交互作用p = 0.024）。

四、讨论与结论

既往关于ABO血型与乳腺癌预后的研究结果不一致，本研究总体分析也显示血型与BCSS无显著关联，但B型血与淋巴结负荷之间存在显著交互作用，这为既往研究的不一致结果提供了一种可能的解释——血型与预后的关联可能因研究人群中淋巴结负荷的分布而异。在B型血中，传统的基于淋巴结的预后分层未得到体现，即使淋巴结受累限于0–3枚，患者预后也相对较差。值得注意的是，B型血患者尽管远处和内脏复发率更高，但多枚淋巴结转移的频率反而更低，这种淋巴结负荷与全身性复发之间的不一致模式可能无法用传统的逐步淋巴进展模型完全解释。一种可能的解释是B型血乳腺癌内部存在生物学异质性，部分肿瘤尽管区域淋巴结受累有限，却具有更强的全身播散倾向。

既往研究报道ABO基因座与可溶性E-选择素、P-选择素和ICAM-1等循环黏附分子相关，这些分子在内皮相互作用和转移过程中发挥重要作用。乳腺癌组织中ABO相关组织血型抗原的表达较正常乳腺上皮减少或丢失，且可能与不良临床病理特征和预后相关。血型抗原表达的改变模式也可能因ABO血型而异。A和B抗原的丢失与细胞运动性增加相关，唾液酸化Lewis抗原在转移过程中促进与血管内皮的相互作用。这些观察提示ABO相关生物学差异可能有助于解释B型血患者观察到的转移模式，但任何此类关系仍属推测性质。

在临床层面，0–3枚淋巴结转移的乳腺癌是一个预后异质性群体。在B型血中，病理肿瘤大小这一既定预后因素也未与BCSS显著相关，提示传统解剖学风险因素可能无法完全捕捉B型血患者的预后异质性。NAC可降期腋窝淋巴结状态，在0–3枚淋巴结转移患者中，B型血的不良预后主要见于接受NAC的患者。即使在NAC后无残余淋巴结转移的患者中，B型血的乳腺癌死亡也较非B型血更频繁，这与血行播散（独立于逐步淋巴进展）可能在B型血中发挥更大作用的假说一致。

本研究存在若干局限性：单中心回顾性设计可能存在选择偏倚和未测量的混杂因素；血型特异性和亚组分析为探索性分析，除置换校正的交互作用检验外未进行多重性校正；交互作用分析并非预先设定，而是基于血型特异性预后分析的结果；≥4枚淋巴结转移层中B型血的估计基于仅4例乳腺癌死亡，存在较大不确定性；研究结果未在独立队列中验证；研究人群仅限于日本患者，ABO血型分布或肿瘤生物学的种族差异可能限制结果的普适性；研究期间（2010–2019年）全身治疗策略不断演变，可能引入时间混杂。

结论：本探索性分析提示，B型血在II–III期乳腺癌中的预后影响可能因淋巴结负荷而异，B型血与病理淋巴结状态之间存在显著交互作用。虽然总体上ABO血型之间未观察到预后差异，但在0–3枚病理淋巴结转移患者中，B型血与显著更差的乳腺癌特异性生存相关。因此，ABO血型可能修饰淋巴结负荷的预后意义，这可能有助于解释既往研究结果的不一致性。这些发现提示与B型血相关的潜在生物学差异可能促成这种独特的预后模式，但属于假设生成性质，需要独立验证。鉴于B型血且≥4枚淋巴结转移患者中事件数较少，以及可能存在的与新辅助化疗相关的差异，这些发现尚不足以指导治疗决策，有必要在精心设计的大规模多中心研究中验证，并开展转化研究以阐明潜在的生物学机制。