《Life》：Chronic Kidney Disease: Current Insights into Epidemiology, Molecular Mechanisms, Biomarkers and Management
慢性肾脏病（CKD）影响全球约14%的成人，是一种以肾单位结构或功能损伤为特征的多因素进展性肾脏疾病。CKD与糖尿病、高血压、肥胖及衰老等多种共病相关，增加了疾病复杂性。由于早期CKD常无症状，诊断常被延迟，导致进展至终末期肾病（ESKD）的风险增加。估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白尿等诊断工具对早期诊断仍有限，使该病更具威胁。近年分子生物学研究已识别慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、纤维化及调节性细胞死亡是驱动CKD进展的核心机制。包括肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和胱抑素C（cystatin C）在内的新型生物标志物，以及多组学技术，为更早期诊断、风险分层和精准治疗创造了机会，尽管大多数仍处于研究阶段而非常规临床确立应用。当前治疗策略，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可减缓但无法阻止疾病进展。本综述阐述CKD流行病学、分子机制、当前及实验性诊断、治疗策略进展和未来方向，强调分子生物标志物和精准医学在优化患者照护和结局中的作用。
主体内容总结：
1 引言：肾脏通过滤过、重吸收、分泌和内分泌功能维持稳态；CKD按KDIGO定义为持续≥3个月的肾脏结构或功能异常，诊断依据eGFR<60 mL/min/1.73 m
2或肾损伤标志持续≥3个月。全球患病率约14%，可进展为ESKD，预计2040年成为第五位死因；早期常无症状且认知不足，传统血清肌酐和eGFR敏感性、特异性有限。分子病理涉及慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和纤维化，KIM-1、NGAL及组学标志物具有早期诊断和风险分层潜力。
2 综述方法：研究人员采用叙述性非系统综述，检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science 1990—2026年文献，围绕CKD、流行病学、分子机制、线粒体功能障碍、生物标志物和精准医学等主题词组合筛选；按与病理生理和临床管理的相关性、时效性和研究质量优先纳入，未采用PRISMA等系统综述框架。
3 慢性肾脏病流行病学
3.1 全球负担：1990—2023年CKD患者由约3.78亿增至7.88亿，2023年成人年龄标化患病率14.2%；多数为1—3期且常无症状或未诊断，北非和中东患病率最高。2023年CKD为全球第九位死因，约148万死亡，DALYs贡献第十二位，占全球心血管死亡>11%；可改变危险因素包括空腹血糖升高、BMI增高和收缩压升高。
3.2 其他代谢性疾病所致发病率增加：T2DM是主要病因，约40%糖尿病患者发生糖尿病肾病，美国约44%新发ESKD归因于糖尿病；T2DM中CKD约27%，T1DM约21.5%。高血糖通过肾小球高滤过、AGEs、氧化应激和炎症促进硬化与纤维化。高血压相关CKD 1990—2021年发病数增约177%、死亡增约206%，年龄标化发病率和死亡率分别由15/10万和5/10万升至24/10万和9/10万；高血压与CKD经RAAS和液体潴留双向恶化，撒哈拉以南非洲高血压患者CKD合并患病率约29%。糖尿病和高血压共存具协同放大风险。早期识别和RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体MRA等可减缓进展。
4 区域和人口学差异
4.1 洲际差异：全球成人CKD患病率约14.2%，高收入地区因筛查和慢病管理较早监测且患病率相对稳定，但老龄化使病例数增长；非洲和南亚等低中收入地区发病和死亡上升，与T2DM、高血压增加及医疗资源有限相关。
4.2 年龄和性别模式：年龄是最重要风险因素，55—74岁和75+岁人群发病、患病、死亡和残疾负担最高。女性年龄标化患病率略高，男性死亡和DALYs更高，可能与进展更快和共病负担更重有关。
4.3 种族和族裔差异：非洲裔美国人等少数群体CKD发病和进展风险更高，涉及APOL1风险等位基因、社会经济不平等、医疗可及性和高血压/糖尿病负担；澳大利亚、新西兰和加拿大土著人群患病和进展更高；西班牙裔/拉丁裔ESKD率较非西班牙裔白人高近50%；南亚和部分东亚人群有代谢/环境相关风险模式。需文化适配照护、早期检测和靶向风险降低。
5 慢性肾脏病危险因素
5.1 糖尿病：T2DM全球>4.6亿，预计2030年10.2%（5.78亿）、2045年10.9%（7亿）；长期高血糖致肾小球高滤过、基底膜增厚和系膜扩张，20—40% T2DM患者发生CKD；严格血糖控制可延缓糖尿病肾病发生和进展并减少主要肾脏事件约20—30%。
5.2 高血压和心血管疾病：高血压与CKD双向恶化，约25%高血压成人合并CKD；即使低于传统阈值的血压升高也与长期肾衰竭风险相关；CKD是心血管病独立危险因素，晚期CKD（4—5期）约40—50%合并心血管病，需心肾联合管理。
5.3 肥胖和代谢综合征：BMI、腰围和腰臀比与CKD风险正相关，肥胖可经肾小球高滤过、肾内高压、脂肪因子失调和脂毒性及间接代谢炎症机制增加CKD风险；MetS使非糖尿病成人CKD风险约增1.4倍，并随组分增加呈梯度上升；SGLT2抑制剂、非甾体MRA和GLP-1RA具心肾保护。
5.4 遗传易感和环境暴露：APOL1、UMOD、SHROOM3等多态性增加易感，尤其非洲裔；家族聚集提示遗传性。空气污染、重金属、肾毒性药物、农药、热应激和职业暴露经氧化应激、炎症和内皮功能障碍加速肾损伤，需精准预防结合遗传风险与生活方式/环境干预。
6 结局和经济影响
6.1 死亡：eGFR下降和白蛋白尿独立预测全因和心血管死亡，即使低于传统CKD阈值；强化降压（SPRINT）和达格列净（DAPA-CKD）可降低部分死亡风险，支持早期检测和综合危险因素管理。
6.2 进展至ESKD：进展速度取决于肾功能、蛋白尿、病因和治疗反应；糖尿病、高血压、肥胖、吸烟和遗传易感是风险因素，低eGFR和白蛋白尿增加风险；RAAS干预和SGLT2抑制剂可减少进展和肾衰竭。
6.3 医疗费用和资源利用：晚期CKD和ESKD占美国Medicare预算较大份额，ESKD患者比例小但支出占比高；CKD还通过住院、门诊和用药增加资源利用，并带来生产力下降、残疾和生活质量下降等间接成本；早期发现和管理可延缓高成本阶段。
7 分子机制和生物标志物
7.1 炎症、纤维化和细胞损伤：IL-6、TNF-α和趋化因子驱动炎症和白细胞浸润；DAMPs激活NLRP3炎症小体，caspase-1促进IL-1β/IL-18成熟和焦亡，放大肾损伤；Nrf2活性降低削弱抗氧化防御。TGF-β/CTGF和TGF-β/Smad促进ECM沉积和EMT，RAAS产生血流动力学、炎症和促纤维化信号；间质纤维化独立预测肾衰竭。调节性细胞死亡包括凋亡、铁死亡、RIPK3/MLKL依赖坏死性凋亡和铜死亡，后两者及铜死亡在人类CKD证据多为前临床。
7.2 氧化应激和线粒体功能障碍：ROS超过抗氧化能力损伤蛋白、脂质和DNA，并与NF-κB/NLRP3形成双向循环。肾小管上皮细胞线粒体占细胞内体积近30%，支持OXPHOS和Na
+/K
+-ATPase；生物合成受损、OXPHOS缺陷和ATP减少损害小管功能，近端小管尤著。线粒体动力学异常、自噬清除受损和ROS过量促进炎症、衰老和纤维化；PGC-1α、AMPK和mTOR通路失调促纤维化/炎症，SGLT2抑制剂和抗纤维化剂等具干预潜力。
7.3 损伤生物标志物：临床以肌酐eGFR、胱抑素C和UACR分期；cystatin C受肌肉量影响小，指南推荐肌酐-cystatin C联合方程，且与心血管结局和进展相关。cystatin C较肌酐更早检测轻度GFR下降但假阳性更多，在GFR 60—90 mL/min/1.73 m
2敏感性更高而特异性较低，总体AUC相近。NGAL、KIM-1、L-FABP、尿mtDNA、Klotho、UMOD、β
2-微球蛋白（β
2M）和resazurin等多为研究性，检测和阈值未标准化，不能替代eGFR和UACR。
7.4 miRNA和炎症标志物：miRNA调控转录后基因表达，参与炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和纤维化；miR-21促TGF-β纤维化，miR-29抗纤维化，miR-146a、miR-155、miR-214和miR-223与NF-κB、氧化应激、炎症小体和线粒体功能相关；miR-214-3p在Dahl盐敏感大鼠中上调并靶向eNOS，在实验CKD中抑制mt-Nd6和mt-Nd4l而损害OXPHOS并增加mtROS。TGF-β、IL-6、IL-8、MCP-1、ADMA及F2-isoprostanes等反映纤维化、炎症、内皮功能障碍和氧化应激，与疾病严重度、蛋白尿和eGFR下降相关。
7.5 组学方法：基因组、转录组、蛋白组和代谢组揭示补体激活、线粒体功能障碍等CKD相关通路；多组学整合提供系统层面视角。Alakwaa等整合37例CKD的肾脏转录组、血浆/尿蛋白组和尿代谢组，并在94例验证组中显示加用尿蛋白可改善进展预测；Wuttke等超百万参与者发现264个eGFR相关位点（147个可能相关），遗传风险评分与临床CKD相关；Niewczas等识别17蛋白炎症特征与糖尿病10年ESKD相关并在三个前瞻队列重复。多数研究样本量有限，需大型前瞻多中心验证。
8 疾病识别、患病率和管理
8.1 传统工具：肌酐eGFR（2021 CKD-EPI无种族方程）和UACR用于分期和风险分层，必要时加cystatin C；但肌酐受肌肉量、饮食和药物影响，UACR可受急性疾病、活动和尿路感染影响；二者仅间接反映肾损伤，早期结构损伤敏感性不足，非白蛋白尿型CKD可能漏诊。
8.2 与生物标志物整合：NGAL、KIM-1、cystatin C及炎症/纤维化标志物可在eGFR/UACR变化前提示早期肾损伤；NGAL在大型CRIC队列中在eGFR和蛋白尿之外附加预后信息有限；L-FABP整合小管损伤和氧化应激；cystatin C受肌肉量影响小。联合传统指标和新标志物可能改善风险分层，多标志物面板和蛋白组特征仍在研究。
8.3 从功能到分子评估：CKD诊断正从功能标志物向细胞/亚细胞分子评估演变；组学识别纤维化、炎症和小管损伤特征，转录组和尿外泌体可区分糖尿病肾病与高血压肾硬化等病因，改善分类和风险预测；需验证和标准化后补充或替代传统功能评估。
8.4 药物干预：RAAS抑制剂（ACEi/ARBs）为基石，降低肾内压、蛋白尿和纤维化信号；SGLT2抑制剂通过改善小管能量学、降低肾内高压和抗炎抗纤维化提供肾保护，DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY显示减少CKD进展、ESKD和心血管死亡；ERAs（阿曲生坦）在RAAS抑制基础上减少蛋白尿和延缓进展；非甾体MRA（非奈利酮）在糖尿病CKD中减少白蛋白尿和延缓进展（FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD）；GLP-1RA（司美格鲁肽）减少白蛋白尿、改善代谢并具心肾保护。
8.5 生活方式干预：KDIGO建议钠<2 g/d，非透析CKD G3—G5蛋白0.8 g/kg/d并避免>1.3 g/kg/d，增加植物性食物；高危肾衰竭患者可在严密营养监督下采用0.3—0.4 g/kg/d极低蛋白饮食加酮类似物以延迟肾脏替代治疗；每周至少150 min运动、体重管理、戒烟和避免肾毒性药物（尤其NSAIDs）有益；多学科和自我管理可改善血压、蛋白尿、炎症、运动能力、eGFR下降、住院和死亡。
8.6 并发症管理：贫血可用铁剂、ESA和HIF-PHIs；CKD-MBD在3—4期即需关注磷、PTH和维生素D，必要时拟钙剂；代谢性酸中毒可用碳酸氢盐但获益幅度仍在研究；心血管风险管理需优化血压、血脂、血糖及SGLT2抑制剂和非奈利酮等肾保护治疗。
8.7 当前治疗减缓而非阻止CKD进展：RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂减少白蛋白尿、延缓eGFR下降和降低肾衰竭/心血管死亡，但仍有残余风险，尤其持续白蛋白尿、晚期CKD和T1DM（被排除于关键SGLT2试验）；非奈利酮和阿曲生坦等新药针对额外通路，联合治疗可能增加心肾保护，但能否逆转已建立肾损伤仍不确定。
9 预防策略、未来方向和研究空白
9.1 通过靶向预防减轻负担：控制高血压、糖尿病、吸烟、体重和饮食仍是基础；RAAS抑制为基石，SGLT2抑制剂在有无糖尿病者中一致减少约三分之一肾脏进展风险，但绝对获益随基线风险而异；抗纤维化、线粒体保护和氧化应激调节等新干预正在试验；公共卫生措施包括食品安全、减少肾毒性暴露和安全饮水。
9.2 筛查高危人群和早期干预：糖尿病、高血压、家族性CKD、自身免疫病或反复AKI高危患者可在可干预阶段诊断；在eGFR和白蛋白尿之外加入NGAL、KIM-1和蛋白组特征可检测亚临床肾损伤；针对高血压、糖尿病或>55岁人群的靶向筛查可高效识别多数CKD，且其心血管死亡风险高于ESKD进展风险。
9.3 公共卫生策略和全球健康公平：高收入国家模型提示人群CKD筛查联合SGLT2抑制剂具有成本效果，虽不降低总支出但以可接受成本改善QALY；低中收入国家筛查、治疗和专科可及性有限；需将CKD纳入全民健康覆盖和非传染性疾病政策，利用移动健康并社区参与。
9.4 生物标志物验证和精准医学：NGAL、KIM-1、cystatin C、L-FABP及蛋白组、代谢组、转录组和尿mtDNA特征有早期检测、预后分层和监测潜力，但广泛临床实施受限于缺乏多样人群前瞻多中心验证、分析标准化不足和临床效用证据不完整；未来需大型多中心研究结合多组学、AI和临床风险模型。
9.5 人工智能、大数据和预测分析：AI和大数据利用电子健康记录、遗传和真实世界结局识别非线性风险模式，机器学习模型预测CKD进展和肾衰竭具前景，但需外部验证和证明改善决策/结局；AI还可辅助药物发现/重定位和实时预警，需确保伦理和公平使用。
10 结论：CKD全球负担持续增长，分子生物学揭示炎症、纤维化、氧化应激、线粒体功能障碍和调节性细胞死亡的核心作用，为干预提供靶点；NGAL、KIM-1和cystatin C等生物标志物整合有望实现早期检测、风险分层和精准干预。未来管理依赖分子诊断、先进治疗和移植技术整合，生物标志物可支持移植受者个体化免疫抑制；AI和多组学将改进风险预测、靶点发现和公共卫生策略，需临床研究、公共卫生和政策协同以实现公平转化。
