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摘要专业翻译
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疫苗的研发近年来取得了实质性进展，三种基于融合前F蛋白（prefusion F, preF）的蛋白亚单位及信使RNA（mRNA）平台已获监管批准用于老年人。在已获批
摘要专业翻译
呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）疫苗的研发近年来取得了实质性进展，三种基于融合前F蛋白（prefusion F, preF）的蛋白亚单位及信使RNA（mRNA）平台已获监管批准用于老年人。在已获批的蛋白亚单位疫苗中，关键的设计差异包括佐剂的使用和抗原价型，这引发了关于佐剂化对于RSV预防的必要性及影响的重要问题。本叙述性综述探讨了佐剂在RSV疫苗研发中的作用，重点关注免疫原性、疫苗效力（vaccine effectiveness, VE）、安全性及其对老年人和免疫缺陷（immunocompromised, IC）人群的影响。佐剂有时可增强免疫应答，但可能增加反应原性。临床试验和观察性研究表明，含佐剂疫苗（RSVPreF3/AS01E）和不含佐剂疫苗（二价RSVpreF）针对RSV相关下呼吸道疾病和住院均能提供实质性且相当的保护，且安全性相当。目前全部证据并未提示佐剂化疫苗在IC人群中具有效力优势。总体而言，这些发现表明，无论是否使用佐剂，均可实现对成人RSV疾病的有效保护。
论文主体内容总结
1. 引言
RSV是导致全球急性呼吸道感染和下呼吸道疾病（lower respiratory tract disease, LRTD）的主要原因，在老年人和包括免疫缺陷（immunocompromised, IC）个体在内的高危合并症人群中造成显著的住院、发病和死亡负担。目前获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于老年人的三种RSV疫苗中，两种蛋白亚单位疫苗在两项基本设计选择上存在差异：是否包含佐剂以及抗原价型。RSVPreF3是基于RSV-A亚群的单价疫苗，采用AS01E佐剂系统配制；而二价RSVpreF不含佐剂，包含RSV-A和RSV-B两个亚群的抗原。佐剂策略的差异提出了一个重要的科学问题，即佐剂在RSV疫苗中的作用以及佐剂化是否是老年人群中实现有效保护所必需的。
2. 方法
本叙述性综述检索了PubMed/MEDLINE和Embase等公开文献数据库，检索词将“RSV”或“respiratory syncytial virus”与“adjuvants”“Abrysvo”“hospitalization”“older adults”“prefusion F”“RSVpreF”“vaccine efficacy”“vaccine effectiveness”等关键词组合。此外还审阅了FDA和EMA的监管批准文件以及相关学术会议论文。证据根据作者对方法学严谨性、临床相关性和叙述综合贡献的评估进行选择，未采用预定义的系统综述方案，未进行正式文献筛选、偏倚风险评估、PRISMA报告或定量证据综合。
3. 什么是佐剂？
佐剂是与疫苗抗原联合使用时增强疫苗免疫原性的组分。佐剂可实现剂量节省，降低所需抗原量，提高制造效率和疫苗供应。佐剂还有助于增加抗体应答的幅度、广度和功能质量。蛋白亚单位疫苗由纯化的抗原片段组成，可能缺乏免疫刺激信号，因此有时需要佐剂来增强抗原呈递并引发足够强大的适应性免疫应答。佐剂通过增强抗原递送和诱导先天免疫信号来促进免疫激活，还可通过稳定抗原和延长其半衰期来增强免疫原性。现代疫苗佐剂包括水包油乳剂、Toll样受体（toll-like receptor, TLR）激动剂和基于皂苷的系统。佐剂选择通常受抗原特性、预期免疫应答、目标人群年龄和给药途径等因素指导。佐剂对老年人（因免疫衰老导致免疫能力下降）和IC个体等脆弱人群可能尤为重要。佐剂的价值取决于具体情境，如MF59佐剂流感疫苗在≥65岁成人中显示出比非佐剂疫苗更高的抗体滴度，且与高剂量非佐剂疫苗效力相当。然而，更强的免疫原性并不总是转化为更高的疫苗效力（vaccine effectiveness, VE），免疫衰老和潜在免疫功能障碍可能限制功能获益。佐剂可能增加局部和全身反应原性。佐剂不是抗原，不直接产生病原体特异性免疫应答；佐剂也不是防腐剂或稳定剂；佐剂并非普遍必需，不同佐剂系统诱导不同的免疫谱。
4. RSV在成人和免疫缺陷人群中的疾病负担
RSV是全球急性呼吸道感染和LRTD的重要病因，在≥60岁老年人及包括IC个体在内的高危合并症人群中造成显著的住院、死亡和发病负担。系统综述报告≥60岁成人RSV相关病死率为8.2%，高危成人为9.9%。美国监测数据显示，≥75岁成人占RSV相关成人住院的45.6%、ICU入住率的38.6%和院内死亡的58.7%。IC个体的RSV相关住院率是无免疫缺陷条件人群的9倍。
5. 成人RSV融合前F蛋白疫苗
RSV F蛋白介导病毒-细胞和细胞-细胞融合，含有中和表位，是理想的疫苗靶点。融合前构象（preF）暴露更强效的中和表位，比融合后构象（postF）诱导更强的免疫应答。preF蛋白本质上具有高度免疫原性，且RSV突变率相对较低，preF蛋白保持保守性，减少了频繁重新配制的需要。这些特性为preF疫苗无论是否使用佐剂都可能引发强健、持久的保护提供了生物学依据。目前三种基于preF的RSV疫苗已获FDA和EMA批准用于老年人：AS01E佐剂RSVPreF3疫苗（Arexvy）、非佐剂二价RSVpreF（Abrysvo）和核苷修饰单价mRNA疫苗（mRNA-1345, mRESVIA）。
6. 非佐剂二价RSVpreF疫苗的临床开发
二价非佐剂RSVpreF疫苗包含来自RSV-A和RSV-B两种主要共同流行抗原变体的稳定preF糖蛋白。在最终确定疫苗配方之前，临床研究评估了含和不含佐剂的RSVpreF配方，评估了Al(OH)3或CpG/Al(OH)3两种佐剂。多项1/2期研究显示，无论是否包含佐剂或疫苗剂量如何，RSVpreF疫苗均诱导强健的中和应答，佐剂未产生一致或临床上有意义的应答增强，尽管反应原性略高。这些早期结果指导选择了120 μg非佐剂配方进行进一步临床开发。关键性3期RENOIR试验在34,284名≥60岁成人中评估了非佐剂RSVpreF疫苗的效力和安全性，在两个季节中显示出高且持续的效力，在各年龄组、RSV亚群和高危条件人群中一致。MONeT研究在18-59岁高危成人中评估了RSVpreF，达到了与RENOIR研究中≥60岁人群相比的主要免疫桥接终点，在IC和肾功能受损成人亚组中也诱导了高中和抗体滴度。
7. 佐剂RSVPreF3疫苗的临床开发
RSVPreF3开发项目也评估了含佐剂和不含佐剂配方。早期1/2期研究中，RSV-A中和抗体应答在所有配方中均以抗原浓度依赖性方式增强，AS01佐剂化未显著增强体液应答，但诱导了更高的多功能CD4+ T细胞频率，表明对细胞免疫应答有选择性作用。120 μg RSVPreF3 + AS01E配方在增强细胞免疫应答和可接受的耐受性之间取得了有利平衡。3期AReSVi-006研究在24,966名≥60岁成人中评估了单剂AS01E佐剂RSVPreF3疫苗的效力，三个季节的累积效力为62.9%，保护在RSV亚型和各临床相关亚组中保持一致。年度再接种未显示比单剂接种的额外获益。
8. 佐剂和非佐剂蛋白亚单位疫苗的真实世界效力
疫苗获批后，多个国家实施了RSV免疫项目。上市后真实世界研究支持两种RSV疫苗在大型异质人群中的有效性。多个独立真实世界环境中，RSV蛋白亚单位疫苗在第一和第二季节对住院的效力相似，第一季节范围为75-83.3%（RSVPreF）至82.3%（RSVPreF3）。荟萃分析显示，非佐剂RSVpreF和佐剂RSVPreF3对RSV相关住院的效力无差异，置信区间广泛重叠。在IC成人中效力略有降低，但对佐剂和非佐剂疫苗仍具有临床意义，没有证据表明佐剂配方效力更高。
9. RSV疫苗与痴呆
虽然有证据表明疫苗接种（特别是带状疱疹疫苗）可能预防痴呆，但证据不支持AS01佐剂或任何特定佐剂在降低痴呆风险中发挥作用。观察性分析显示，接种AS01佐剂疫苗与较低的痴呆诊断风险相关，但RSV疫苗组同时包含佐剂RSVPreF3和非佐剂RSVpreF，结果未按疫苗类型分层。系统综述和荟萃分析显示，任何疫苗接种与痴呆风险总体降低35%相关，保护性关联在多种疫苗类型中一致观察到，包括佐剂和非佐剂配方。目前没有明确证据表明佐剂在降低痴呆风险中起作用，但现有证据支持成人疫苗接种本身与痴呆风险降低相关。
10. 证据缺口和未来方向
上市后VE数据表明，佐剂RSVPreF3和非佐剂RSVpreF在老年人（包括≥75岁和高合并症负担人群）中均对RSV相关医疗就诊结局提供实质性保护，表明无论是否使用佐剂均可实现有临床意义的保护。目前RSV研究领域缺乏比较佐剂和非佐剂RSV疫苗的头对头随机对照试验。在IC成人中，RSV疫苗接种后抗体应答可能具有变异性，较高的preF特异性IgG浓度不一定转化为高中和活性。现有IC人群VE数据不提示佐剂疫苗具有更高效力。严重IC人群的数据有限，器官移植受者研究中佐剂疫苗效力点估计值趋向更高，但置信区间广泛重叠，统计检验未显示显著差异。
11. 结论
本综述表明，无论是否使用佐剂，已获批的RSV蛋白亚单位疫苗均能在老年和高危成人中实现有效、持久且耐受良好的RSV保护。与流感不同，目前数据提示RSV蛋白亚单位疫苗接种可能不需要佐剂。临床试验和真实世界研究中，佐剂和非佐剂RSVpreF配方之间未观察到VE的显著差异。两种疫苗均具有一致的安全性和有效性，在高危人群中显著降低RSV相关住院风险。考虑到成人一生中反复自然暴露形成的既有免疫，preF抗原主要作为加强剂发挥作用，回忆既有记忆B细胞应答并快速增加中和抗体滴度，这有助于解释为何无需佐剂即可实现保护。需要进一步研究评估佐剂和非佐剂疫苗再接种的必要性和最佳时机。
