超越处方剂量：头颈部放疗后种植体植入部位的放射剂量学与临床结局——一项系统综述与拟议的剂量学框架

《Current Oncology》：Beyond Prescription Dose: Implant-Site Radiation Dosimetry and Clinical Outcomes of Dental Implants Placed After Head and Neck Radiotherapy—A Systematic Review and Proposed Dosimetric Framework

　　

背景：牙科种植体可改善头颈部放疗（RT）后的口腔功能重建。然而，放射剂量与种植体结局之间的关系尚未明确定义，因为种植体部位的具体放射剂量报告不一致。方法：本系统综述评估了头颈部RT后放置的牙科种植体，以确定放射剂量报告水平对结局的影响。研究人员根据报告的放射剂量学质量、种植体存活率和放射性骨坏死（ORN）对研究进行了评估。放射报告采用五级分级体系进行分类，范围从种植体部位特异性剂量学（I级）到无剂量信息（V级）。结果：48项研究符合纳入标准。种植体部位数据（I–II级）的报告率低于15%，65%的研究仅报告了处方剂量，13%的研究未报告任何RT剂量数据。高质量的I–II级研究表明，肿瘤处方剂量与种植体部位剂量之间存在明显差异，并显示出更一致的剂量-效应关系：当种植体部位剂量超过50 Gy时，种植体结局较差，而超过60 Gy时风险更高。结论：头颈部RT后行牙科种植可获得良好的结局，但大多数研究因对种植体部位放射剂量的评估不足而存在局限性。评估种植体部位放射剂量的研究为风险评估和种植体结局提供了重要见解。未来研究应在前瞻性研究中报告种植体部位剂量，以评估和验证有用的剂量-效应阈值。

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   引言
   头颈癌治疗方法的进步，以及预后良好的人乳头瘤病毒相关口咽部肿瘤发病率的增加，导致需要功能性口腔康复的幸存者数量不断增长。头颈部放射治疗会对口腔健康和生活质量产生不利影响。放射会诱发口干症、龋齿、牙周病、纤维化、骨重塑受损和放射性骨坏死。这些情况可能导致牙齿脱落，使得口腔康复成为幸存者护理的重要组成部分。

牙科种植体通常能提高普通人群的生活质量。与传统可摘义齿相比，种植体支持的修复体通常能提供更好的咀嚼、言语、舒适度和义齿稳定性。普遍认为，头颈部RT后放置的牙科种植体比未经照射的患者风险更高。放射引起的骨骼和周围软组织变化具有剂量依赖性；然而，控制骨结合和种植体失败的剂量-效应关系尚未得到充分描述。

多项临床因素与放疗后种植体的成功率相关，包括种植体位置、骨质量、重建手术、种植时机、口腔卫生、吸烟史和放射性骨坏死。在这些变量中，放射剂量一直被认为是一个重要的考量因素。然而，现有文献的解释因放射暴露表征和报告方式的差异性而受到削弱。

大多数已发表的研究使用肿瘤处方剂量来描述放射暴露。虽然这一参数常规可用，但处方剂量是针对靶区的治疗参数，而非对潜在种植体部位所受剂量的直接测量。当代放射治疗技术旨在创建高度适形的剂量分布，以最大化肿瘤覆盖，同时最小化对邻近正常组织的放射暴露。因此，接受相似肿瘤处方剂量的患者，其下颌骨、上颌骨及未来种植体位置的放射剂量可能因原发肿瘤位置、治疗技术、靶区体积和个体解剖结构的不同而有显著差异。因此，处方剂量是种植体部位暴露的不完美替代指标，也是评估种植体失败潜在风险的不可靠指标。

由于种植体骨结合取决于植入种植体的骨骼的生物学状况，因此输送到种植体部位的放射剂量可能比单独的肿瘤处方剂量提供更多临床相关信息。然而，种植体部位剂量学在文献中很少被报告。这一局限也延伸到先前评估头颈部照射后种植体存活率的系统综述和荟萃分析中，这些研究对处方剂量以外的部位特异性放射剂量指标的关注相对不足。这种关于种植体部位剂量学的特异性缺失限制了既往研究数据的解释和应用，尤其是在先进放射技术导致肿瘤处方剂量与邻近器官剂量之间存在显著差异的情况下。本综述旨在解决评估头颈部RT后牙科种植体研究中存在的四个基本知识空白领域：

牙科种植体部位放射剂量（而非肿瘤剂量）报告不充分。

种植体部位放射剂量比肿瘤处方剂量更能预测种植体结局的剂量-效应关系。

现有证据不足以定义临床上具有意义的种植体放置放射剂量阈值。

未来研究的方法学标准应包括种植体部位剂量学，以便进行可靠的剂量-效应分析和基于证据的临床推荐。

通过解决这些知识空白，本综述超越了整体种植体存活率的估计，转而审视放射相关风险评估所依据的方法学基础。具体而言，我们评估了文献中目前报告的放射暴露是否足以指导种植体风险评估。因此，本综述的目的是全面回顾文献以及牙科种植体存活率放射相关风险评估的方法学基础。

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   材料与方法
   本系统综述采用人群、干预、对照、结局、时间和研究设计框架，并遵循PRISMA 2020方法学进行。关键问题是评估报告的放射剂量指标的质量及其如何影响放疗后种植体结局。该研究已在PROSPERO注册。通过对PubMed和Ovid Medline进行全面文献检索，识别涉及患者在放射治疗后接受牙科种植体放置的相关研究。根据PICOTS标准筛选纳入研究。通过交叉引用现有系统综述进一步识别额外研究，以确保所有相关文章均被纳入。对全文文章进行审查，选择2000年后发表且报告了种植体结局的研究纳入，最终共48项研究。选择2000年作为评估起始年份，因为此前的放射技术和设备无法支持准确的剂量评估或对危及器官的一致保护，因此与现代管理不相关。

研究人群包括接受过头颈部恶性肿瘤放射治疗并在之后放置牙科种植体的成年患者。在报告混合患者群体的研究中，努力分离出接受放疗后种植的患者。除了排除无法分离的研究外，还排除了接受放疗后种植患者少于10例的研究、缺乏英文翻译的非英语研究、病例报告、一般定性综述、仅摘要报告、系统综述或荟萃分析以及非人类研究。评估了2000年1月1日至2026年7月1日期间发表的研究。

由于放射剂量质量和报告的原发肿瘤部位都会影响种植体部位的剂量，并可能影响种植体失败率，因此开发了一个分级系统来评估这两个变量。I级和II级的区别在于更具体的种植体部位剂量学，包含剂量-体积直方图标准和相关器官的剂量。II级和III级的区别在于II级使用基于轮廓的估算和等剂量线映射，而III级则不够具体，更多地估算到一般骨骼或骨区域而非特定种植体部位。

从每项研究中提取数据并报告到数据库中。为简化起见，本研究将种植体失败作为主要结局进行评估，因为种植体成功、修复体负载、改良Albrektsson标准或设备功能报告不一致。在大多数研究中，即使保留的种植体无功能，种植体丢失也被视为失败。只有部分研究报告了基于时间的牙科结局；因此，本分析使用了粗算种植体存活率。记录了关键种植体指标，包括患者数、种植体数、失败数、从RT到种植的时间、中位随访时间、原发肿瘤、种植体部位和附近器官的放射剂量，以及放射和原发部位报告等级。计划对数据进行全面的定量分析，但由于审查过程中发现的数据质量不足而未执行。相反，对少数报告了基于剂量的定量数据的研究进行了审查，以评估一致性、趋势和稳健性，重点是比较放射报告更精确的研究与放射剂量报告较不具体的研究。基于这些结果，审查了I-II级数据，以确定报告的数据是否支持用于风险分层的种植体部位剂量建议。根据每项研究报告的定量比较数据，计算支持使用特定剂量水平的证据的研究数量。通过支持每个剂量水平的研究数量来评定剂量阈值的支持度，0-2项研究为低，3-5项研究为中，>5项研究为强。该措施旨在为风险评估决策提供信息，并帮助制定支持准确种植体部位剂量评估和放射剂量报告的框架，同时也为未来研究和临床实践的方法学标准制定提供帮助。此外，每项研究的方法学均使用适合该研究类型的乔安娜·布里格斯研究所检查表进行评估。

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   结果
   3.1 研究特征
   共有48项研究符合纳入标准。表2列出了每项研究的患者数、种植体数、失败数及其他特征。大多数纳入的研究是回顾性队列研究，有8项前瞻性研究。样本量差异很大，每项研究的患者数从12到146人不等，种植体数从40到1262颗不等。总队列包括2151名患者，他们在头颈部放射治疗后接受了10077颗牙科种植体。共记录了1191次种植体失败，整个队列的粗算种植体水平失败率为11.8%。在所有研究中，患者平均每人接受约4.68颗种植体。单项研究的种植体失败率范围为1.4%至37.5%，表明不同研究的人群、治疗特征和报告方法存在显著异质性。

3.2 放射剂量报告

表3显示了按研究、患者和种植体划分的放射质量等级的分布情况。约20%的研究报告了除肿瘤处方剂量以外的信息，仅有14.6%的研究报告了种植体部位的剂量。87.5%的研究报告了肿瘤处方剂量，使其成为迄今为止最常报告的放射指标。

三项研究报告了下颌骨平均剂量，而上颌骨和腮腺平均剂量各仅有两项研究报告。不同研究之间的具体剂量学参数差异很大。一些研究者仅报告肿瘤处方剂量，一些包括了范围、总体均值和按分布划分的剂量，另一些则评估了种植体部位平均剂量、下颌骨剂量、最大种植体剂量或分类剂量阈值。这种变异性限制了对放射剂量-效应关系的直接比较和有意义的合并分析。总体而言，随着时间的推移，纳入文献中的放射剂量学报告表现出显著的变异性。图2显示了随时间推移每项研究放射剂量报告演变的LOWESS平滑趋势线。在一些创新的早期报告之后，尽管记录和评估剂量的技术显著改进，但在十年间没有任何研究报告超过原发肿瘤剂量的信息。一些高质量研究确实包含了更具体的剂量学数据；然而，最近的研究再次仅报告了处方剂量。

3.3 原发部位位置

清晰报告原发肿瘤部位是考虑种植体失败的重要因素，因为潜在种植体部位的剂量因与原发肿瘤和高剂量区域的接近程度而有显著差异。在48项研究中，31项以A级质量报告了原发肿瘤部位，9项为B级，8项为C级。

3.4 种植体部位剂量学

有七项研究专门评估了输送到种植体部位的放射剂量，另有3项研究报告了区域骨骼剂量。在报告种植体部位剂量学的研究中，较高的放射暴露通常与较差的种植体结局相关。Wolf等人提供了所有纳入研究中最全面的剂量学评估。种植体部位放射剂量按10 Gy间隔分层，显示随着放射剂量增加，种植体存活率逐渐下降。Granstr?m等人报告了类似的剂量-效应关系，他们通过计算累积放射效应来评估种植体部位的放射剂量，并显示随着CRE剂量增加，失败率逐步上升。其他报告种植体部位剂量或区域骨骼剂量的研究显示，在50 Gy和60 Gy剂量水平下，失败率之间存在可靠且一致的差异。这与具有比较定量数据的七项研究形成鲜明对比。在这组研究中，三项研究显示比较的剂量水平之间结局无差异，一项报告高剂量照射组的结局略有改善，两项显示较低的原发部位剂量与更好的结局相关，一项显示了两种趋势：无RT组与≥50 Gy组之间无差异，而<50 Gy组与≥50 Gy组之间存在差异。

3.5 拟议的放射剂量阈值

由于处方剂量不能直接表征种植体部位的放射暴露，探索性剂量阈值评估仅限于报告种植体部位剂量学数据的研究。这七项研究报告了超过500名患者和近2500颗种植体，给出了精确的种植体部位剂量报告，并且所有七项都报告了比较剂量结局或剂量-效应数据。其中三项是前瞻性研究，四项是回顾性研究。最新的两项前瞻性研究报告的种植体部位平均剂量分别为40.7 Gy和44 Gy，合并失败率约为4%。Lee等人报告，在平均放射剂量小于38 Gy的种植体部位未发生种植体失败。大多数I-II级研究仅比较了两个特定的剂量水平，但少数报告了一致的阶梯式剂量-效应关系，并提供了一些高低极端值的数据。最重要的是Wolf等人的研究，这是规模最大的试验之一，提供了非常具体的种植体部位剂量评估、随剂量逐步增加的风险以及所有剂量水平下一致的剂量-效应结局。尽管研究之间存在异质性，且缺乏经过验证的历史剂量约束，但最高质量的研究在所有I-II级数据中一致显示出种植体部位放射剂量-效应关系。这些研究均未报告与剂量-效应信息相矛盾的结果，表明准确的种植体部位剂量学对于风险评估确实至关重要。这与辐射毒性在高剂量区域最高的普遍概念一致。在所评估的剂量水平中，约50 Gy是最常被检验的阈值。虽然辐射毒性通常是剂量反应性的，但像种植体失败这样的事件即使在低剂量暴露下也可能因各种原因发生，但具有种植体剂量学的I-II级数据支持较低剂量下种植体失败率较低，并将50 Gy作为适当的锚定点。表5显示了拟议的风险阈值和支持每个水平的研究数量。

3.6 放射性骨坏死

放射性骨坏死在纳入的研究中报告不一致。少数研究报告了ORN的发生，限制了研究间的比较。在报告ORN的研究中，在4634颗种植体中观察到101例ORN，粗算发生率为2.2%。总体而言，这个数字似乎较低，但应谨慎解读，因为许多细节缺失。ORN报告率最高的研究是Wolf等人，该研究也报告了一些最丰富的放射剂量学数据和患者详细信息。几项研究确定ORN一旦发生就是种植体失败的显著预测因子。由于ORN的报告在研究之间既不标准化也不一致，放射剂量、ORN和种植体存活率之间的真实关系仍然难以确定。

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   讨论
   本综述的主要发现是，大多数已发表的研究缺乏足够精细的剂量学信息来准确表征种植体部位暴露并为患者特异性风险评估提供信息。超过75%的研究报告了原发肿瘤剂量或更低，不到10%的研究报告了最高质量的放射数据。由于大多数研究报告的是平均肿瘤剂量而非输送到种植体部位的放射剂量，因此先前的原始研究、系统综述和荟萃分析的结果存在广泛差异。这种缺陷导致了缺乏一致的数据来建立循证指南和基于剂量的风险阈值或约束条件，从而影响了风险评估，并导致患者获得种植体康复的机会受限。大多数研究中报告的放射指标并不能准确反映种植体部位的剂量学，因为处方剂量是种植体部位放射暴露的不充分替代指标。这限制了跨研究的泛化和比较。

本报告首次专门评估了放射剂量报告的质量。关键在于开发了一个拟议的评分系统来评估报告放射剂量的质量。使用该系统可以对具有最详细放射数据的最高质量研究进行针对性评估，并得出可靠的结果，即与牙科种植体结局存在强烈且一致的剂量依赖性关系，而IV级研究的数据则不然。种植体部位特异性剂量学改善了风险评估：未来的研究必须报告这一点，否则研究的有效性值得怀疑。

这种拟议的分级量表增强了剂量报告，有助于建立报告种植体部位特异性剂量学和改进风险评估的方法学标准。此外，它使临床医生能够快速了解研究中放射剂量的报告方式，从而对研究结局和结论的有效性得出结论。验证这一分级量表将是未来工作的重要组成部分。

尽管报告种植体部位剂量学的研究数量有限，但现有证据表明，部位特异性剂量测量比单独的处方剂量具有更高的临床相关性。在评估剂量分层结局的研究中，约50 Gy是与种植体结局差异相关的最一致检验的剂量水平。这些发现支持将约50 Gy视为临时的风险分层锚定点，而非经过验证的种植体放置二元阈值。Wolf等人通过评估种植体部位剂量以及下颌骨、上颌骨和腮腺暴露，提供了最精细的剂量学分析。他们的发现表明，随着种植体部位剂量增加，种植体失败率逐渐升高，包括在50 Gy以上更多的失败。

两项具有I级信息的前瞻性观察性研究支持使用种植体部位剂量学。Papi等人报告的种植体部位平均剂量<44 Gy，Neckel等人报告的平均种植床剂量在上颌骨为29.0 Gy，在下颌骨为46.0 Gy，而肿瘤床为66.9 Gy。两者合计，它们的种植体失败率为4.1%。综合来看，这些研究支持在接受的剂量低于50 Gy的部位放置种植体的安全性，以及区分种植体部位剂量学与肿瘤处方剂量的重要性。Neckel等人还显示了增加的放射剂量与种植体周围骨丢失之间的剂量-效应关系，这支持了种植体部位放射剂量较低可能限制种植体丢失的观点。其他研究也支持前瞻性地采用约50 Gy作为临时风险分层锚定点。Schweyen等人和Mahendran等人表明，接受<50 Gy的种植体或邻近骨部位的种植体失败率与未接受放射的患者相比无统计学显著差异。

其他研究强调了放射剂量的影响及其对组织的作用。Dekker等人报告，种植体部位放射相关的风险具有病理学和生物学相关性：在接受>50 Gy的患者中，种植时的骨变化显示血管密度较低和微血管结构闭塞，与接受较低剂量的种植体部位相比。Pedroso等人对临床前数据进行了系统综述，评估了放射剂量对牙列的影响。Walker等人对牙齿特异性放射效应进行了回顾性评估，结果显示，与未接受放射剂量的参照组相比，在≥30至<40 Gy、≥40至<50 Gy、≥50至<60 Gy和≥60 Gy的剂量下，中度至重度牙齿损伤显著增加。两项关于种植后放射的研究超出了本综述的范围，但与使用种植体部位剂量学进行风险评估可提高可靠性和结局的概念一致：Li等人和Alberga等人显示了处方剂量与种植体部位剂量之间的差异以及报告的剂量依赖性失败风险。综合来看，越来越多的证据表明，种植体部位剂量学是开发可靠风险评估模型的关键。

在评估基于50 Gy阈值剂量的种植体存活结局的一致性和可靠性时，I-II级数据中剂量-效应的方向是一致的，而IV级研究则差异很大：四项研究显示接受<50 Gy与>50 Gy处方剂量的患者之间无差异，三项研究显示增加的处方剂量与种植体失败呈正相关，一项研究显示放射剂量与种植体失败呈负相关。当既往治疗计划可用时，将治疗后牙科影像或种植体坐标与原始计划CT进行空间配准，可以回顾性地估算吸收剂量以指导种植体部位选择。前瞻性研究应预先定义种植体水平的剂量学指标，并报告治疗技术、分次方案、种植体位置以及相关的下颌骨/上颌骨剂量参数。虽然少数研究报告了腮腺或颌下腺剂量，但这些指标也可能值得考虑，因为口干症会对牙科结局产生负面影响。放射肿瘤学家与牙科团队之间的合作对这一过程至关重要，需要研究和创新来更好地分析、报告和传播这些关键的风险信息数据。

肿瘤处方剂量数据在评估跨研究的种植体结局方面是不可靠的。正如前面在对IV级研究的定量评估中所指出的，不一致甚至反向相关的结果突显了评估错误的放射指标可能导致研究结论不明确，特别是那些评估种植体成功/失败的其他潜在贡献因素的研究。转向种植体部位剂量报告，正如在近期研究中所见，提供了关于放射剂量与种植体之间关系的更高质量数据，并可能带来改善的结局。种植体部位放射与结局之间存在明确的剂量依赖性关系，这与已知的正常组织放射反应的生物学参数一致。尽管本综述中的高质量研究未提供多个水平的比较数据，但一个以50 Gy为阈值锚点的基本框架得到了支持。近期前瞻性种植体特异性剂量学研究提示，低于38-40 Gy的剂量可能代表一个更有利的范围，而超过60 Gy的剂量似乎带来显著更高的风险。这些阈值是风险分层参数，而非绝对的种植禁忌症。有必要通过适当的种植体部位剂量报告进一步验证种植体结局，特别是为了更好地表征低剂量和高剂量范围以进行风险分层和制定循证指南。

本系统综述存在若干局限性。主要局限性是纳入研究之间存在显著的方法学异质性，这些研究在设计、患者群体、放射剂量、种植体位置、种植体相对于放射的放置时机、其他干预措施以及种植体成功和失败的定义上各不相同。虽然无法完全分离，但有些报告来自同一机构的不同时间点；因此可能存在重叠报告。为减少这种情况，我们特意省略了明显重复的研究，并确保在最高水平的定量评估中，所有患者都是唯一的。具体而言，符合纳入标准的患者的结局并不总能确定。存在选择偏倚和未控制的混杂因素的可能性。使用研究层面而非个体患者层面的数据限制了确定特定因素独立影响种植体结局的能力。其他因素如种植体放置的骨骼类型、随访持续时间、放疗后种植的时间或种植体周围支持措施也很重要。多种其他因素也会导致种植体失败，包括合并症、营养状况、全身用药、既往牙科护理和感染。这些因素在大多数研究中未被可靠报告，并被确定为超出本研究的范围，但其对种植体结局的贡献应予以承认。这些局限性指出了除了种植体部位放射剂量重要性之外，还需要更完整的报告方法。

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   结论
   在48项报告了超过10000颗种植体放置于既往接受过放射治疗的患者中的研究中，很少有研究报告了高质量的种植体部位剂量学。研究之间结局的异质性与放射剂量报告的详细程度相关。大多数研究仅评估了肿瘤处方剂量。定量的IV级数据报告了不一致的剂量相关结局，尽管有些确实支持较高处方剂量与较差种植体结局之间的关联。相比之下，七项报告了种植体部位放射剂量的研究均显示出强烈且一致的剂量-效应关系：增加的种植体部位放射剂量始终与降低的种植体存活率和更高的种植体周围骨丢失相关，并且所有I-II级研究都提示，种植体部位剂量低于50 Gy对应于较低的种植体失败率。持续地考虑、报告和评估种植体部位放射剂量不仅将细化和巩固放射剂量水平风险分层，还将提供一个方法学框架，以更好地评估其他关键问题，如基于骨类型的风险差异、放疗后种植时机、支持性治疗的作用以及种植体类型。理解和准确报告种植体特异性剂量学是超越处方剂量、为更多头颈癌幸存者开启口腔种植康复之路的关键。